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脑脊液循环的新视角beplay靠谱

摘要

根据对脑脊液生理学的传统认识,脑脊液大部分由脉络膜丛产生,经脑室、贮池和蛛网膜下腔循环,经蛛beplay靠谱网膜绒毛吸收进入血液。这篇评论综述了导致传统概念的关键发展。挑战这一概念的是利用分子和细胞生物学以及神经影像学的新见解,这些见解表明脑脊液生理学可能比以前认为的要复杂得多。脑脊液循环不仅包括脑脊液的定向流动,而且还包括在整个大脑中搏动的来回运动,并在血液、间质液和脑脊液之间进行局部液体交换。星形胶质细胞、水通道蛋白和其他膜转运蛋白是脑水和脑脊液稳态的关键因素。在血脑屏障处连续的双向流体交换产生的流速远远超过脉络膜CSF的产生速率。脑脊液在血管周围的循环从蛛网膜下腔进入Virchow Robin腔,为清除大脑中的废物分子提供了一条排水途径,也为全身免疫系统与大脑的相互作用提供了一个场所。重要的生理功能,如睡眠时大脑的再生,可能依赖于脑脊液循环。

介绍

脑脊液(CSF)系统的解剖结构包括脑室beplay靠谱以及脊髓和脑蛛网膜下腔、池和沟。对脑脊液生理学的传统理解认为80%的脑脊液是由脉络膜丛分泌到脑室腔的。其他结构,如脑实质,占剩余的20%。人的脑脊液形成率为0.3 - 0.4 ml / min-1,成人脑脊液总容量为90 - 150毫升。也认为脑脊液经脑室、池和蛛网膜下腔循环,最终在蛛网膜绒毛水平被静脉血吸收。脑脊液的一小部分可被引流到颈淋巴管中,颈淋巴管经脑神经的神经周围间隙。传统上,脑脊液流动的循环特性被接受并创造为“第三循环”(参见例如[1- - - - - -5])。

对脑脊液生理学的传统认识主要基于动物实验,早在1947年就受到了批评。有人认为,神经病理学观察不能支持基于实验的假设,即脑脊液主要来自脉络膜丛[beplay靠谱6].最近的研究挑战了经典模型的重要方面,脑脊液流动的循环性质受到质疑。目前正在重新考虑的具体方面包括脑脊液形成和吸收的速度和位置[7- - - - - -10].这篇综述重新审视了导致脑脊液生理学传统概念的关键发展,并介绍了加强我们目前理解的新发现。来自分子和细胞生物学以及神经影像学研究的新见解表明,脑脊液生理学比以前认识到的要复杂得多。

审查

对脑脊液生理学的传统认识

CSF形成

大多数脑脊液形成于脑室。可能的起源部位包括脉络膜丛、室管膜和实质[2].解剖上,脉络膜丛组织漂浮在侧脑室、第三脑室和第四脑室的脑脊液中。beplay靠谱这个组织被大量绒毛灌注良好,每一个绒毛都有一个中央毛细血管和有孔的内皮。一层立方上皮覆盖在这些血管上。这种不寻常的细胞解剖结构形成了血CSF屏障,其特征是在脉络膜上皮细胞的顶端紧密连接,而不是在每个绒毛内的毛细血管内皮[21112].

由于脉络膜丛的腺状外观和心室位置,它被认为是脑脊液分泌的主要部位。这种观点主要是基于丹迪历史上的犬类实验。在这些实验中,Monro孔被封闭,并对一侧侧脑室进行脉络膜切除。作者报告了没有脉络膜丛的脑室塌陷和另一侧脑室扩张[13].他们得出结论:“从这些实验中,我们有绝对的证据证明脑脊液是由脉络膜丛形成的。beplay靠谱同时证明脑室壁室管膜与脑脊液的产生无关"[beplay靠谱14].有趣的是,丹迪的实验是基于对一只狗的观察[1].此外,实验不能被其他人复制[15- - - - - -17].

还有另外两组实验被认为是支持丹迪论文的“关键”[1]:首先,脉络膜丛血的红细胞比容是全身动脉血的1.15倍。根据该值和通过脉络膜丛的估计动脉血流量,计算出脑脊液分泌率,该分泌率与脑脊液总吸收率非常接近[18].其次,这些发现与实验的一致性得到了证实,在实验中,在离体和体外灌注的脉络膜丛中评估脑脊液的产生率[19- - - - - -22].然而,这些实验受到批评,因为实验技术中可能存在固有的大误差,因为各种准备都需要大量的手术操作[1211].此外,其他实验研究,包括对放射性水的研究提供了证据,证明至少有一些脑脊液必须来自脉络膜丛以外的来源,可能是脑组织本身[23- - - - - -25].根据对室管膜表面孤立区域进行的灌注研究,计算出近30%的CSF总量可能来自室管膜[26].研究脊髓室管膜的实验得出更高的室管膜液分泌率[27].再一次,这些实验因为使用了“激烈的实验程序”而受到批评。结论是“在这个问题上保留最后的判断可能是明智的”[11].血脑屏障(BBB)的毛细血管-星形胶质复合物被认为是脑间质液(ISF)的活跃生产者。在血脑屏障处分泌的ISF与脑和脑脊液之间的细胞外液转移相结合,最终导致脑脊液的净形成[2829].通过注入脑实质的示踪物质的清除率来估计ISF的形成速率。假设清除率提供了血脑屏障中ISF分泌率的估计。计算出的形成率(按屏障表面积归一化时为1/100)大大低于脉络膜丛的生成率[30.].因此,即使是最近的一项审查也得出结论:“血脑屏障是流体发生器的工作假设虽然很有吸引力,但需要证实”[4].

脑脊液吸收

从历史上看,脑脊液进入循环血液的吸收是通过蛛网膜绒毛最明显的[3.3132].有人说:“从纯粹解剖学的角度来看,这些蛛网膜绒毛是脑脊液引流到血管系统的明显区域……”([33])。蛛网膜绒毛是脑脊液吸收的主要部位的概念实际上是基于Key和Retzius的早期实验他们将彩色明胶注射到人类尸体的脑脊液空间中。他们报告了染料在整个脑脊液系统中的分布,并通过蛛网膜绒毛进入静脉窦[34].然而,他们的结果受到质疑,因为染料是在高达60毫米汞柱的压力下注射的。有人认为,注射染料时的高压可能导致蛛网膜绒毛破裂并被鼻窦吸收[35].因此,Weed在仅9-13 mmHg的压力下进行了染料注射实验,并试图确定注射的染料颗粒本身是否会阻碍正常的排水途径。将无毒染料(柠檬酸铵和亚铁氰化钾)等渗溶液注入沉淀的普鲁士蓝颗粒,然后用酸化的福尔马林静脉固定动物。Weed报道染料颗粒遍布整个脑脊液空间,沿矢状窦填充蛛网膜绒毛,最终侵入窦的硬脑膜壁。值得注意的是,在窦腔内仅发现一些颗粒状物质[3536].作者还指出了另一个重要的结果:“在我们的观察中,没有证据表明脑脊液逸入脑静脉或毛细血管”[beplay靠谱37].Weed的发现形成了对脑脊液吸收的主要理解的基础,被今天大多数研究人员所接受。Weed进行了大量的初步实验,以确定最适合他的研究的染料溶液:“尝试了许多溶液,但都证明不令人满意,因为它们的毒性或弥漫性组织染色”[36].因此,有人可能会说,Weed无意中排除了那些可能导致整个脑实质吸收脑脊液的溶液。在蛛网膜绒毛上进行的电子显微镜研究揭示了一个压力敏感的孔隙空泡化循环,它作为单向阀,允许液体的跨细胞大量运输[3839].切除硬脑膜的体外灌注显示有红细胞大小的颗粒通过[40].

相当一部分脑脊液可被颈淋巴管吸收[2].脑神经的神经周蛛网膜下腔与颅脑脊液腔相连,被认为是脑脊液引流至颅底颅外软组织淋巴管的通路[2].虽然脑脊液明显流入淋巴管,但这种脑脊液吸收途径的生理意义仍有争议。白蛋白染料注入兔脑脊液5小时后,通常只有5%的白蛋白流入颈部淋巴结[41].这一发现得出结论,只有一小部分脑脊液通过淋巴通道排出。然而,在相同的时间内,血液中只发现了14%的注射染料,这表明淋巴通道贡献了26%的离开中枢神经系统进入血液的标记蛋白[2].将碘标记的血清人白蛋白输注到绵羊体内后,经颅外淋巴管从颅室吸收了脑脊液总量的40-48% [42].经放射碘化白蛋白(RISA)注入兔脑后,淋巴引流率约为50%。有趣的是,大量的RISA通过脑血管周围空间以及从嗅叶的蛛网膜下空间进入鼻粘膜下空间(从而进入淋巴管)排出[43].在墨水池输注过程中,对暴露的颈部淋巴结进行活体显微镜观察发现,颗粒的运动依赖于呼吸周期:在吸气过程中,颗粒的运动速度为10-20 mm s-1,而在呼气阶段没有观察到任何运动[44].值得注意的是,脑脊液和ISF空间通过两条解剖上不同的途径与颈淋巴管相通,即脑神经的神经周蛛网膜下腔和沿脑小动脉的“淋巴前”途径(见下文讨论,由[45])。

颅外器官以流体动力学和渗透压梯度驱动的毛细血管床流体交换为特征。然而,脑脊液对脑毛细血管的吸收一直存在争议,因为人们认为脑脊液的吸收不依赖于渗透力。这个概念是基于实验,在27毫米汞柱的恒定压力下,将不同渗透压的葡聚糖溶液注入猫的心室。所测输注速率应与CSF吸收率相等,其下降幅度相同。吸收率的降低可以解释为脑脊液粘度的增加[33].有趣的是,最近的一项动物研究未能重现这些早期的实验,因为研究表明3.H2血液中的O明显更快地进入渗透性负载的脑脊液[beplay靠谱46].由于从历史上看,渗透压被认为与脑脊液吸收无关,因此流体动压梯度将是脑脊液流入脑毛细血管和毛细血管后小静脉的唯一驱动力。还假设任何吸收都需要脑脊液压力高于血管内压力,这将导致血管塌陷并阻止脑脊液的吸收[247].这些来自20世纪70年代和80年代的陈述实际上定义了几十年来对脑脊液生理学的理解,直到血脑屏障和水通道蛋白(AQP)的研究清楚地表明渗透力参与脑水稳态(讨论见下文)。

评估脑脊液的形成和吸收率

1931年,Masserman通过腰椎穿刺引流标准体积的脑脊液,测量脑脊液压力恢复到初始水平所需的时间,计算了患者脑脊液的形成率[48].引流20 ~ 35ml脑脊液后,压力恢复速度约为0.32 mL min-1.用这种方法得到的结果的有效性受到了批评,因为马塞曼技术假定地层和吸收率都不会因压力的变化而改变。但脑脊液的吸收随颅内压的变化变化很大[4950].Masserman技术的改进应用了复杂的输注和引流方案,记录和控制测量期间的脑脊液压力(参见示例[51])。尽管进行了大量的研究,但更复杂的实验方案并没有产生与早期工作不同的脑脊液形成率。

脑室-池灌注(“Pappenheimer”)技术是评估脑脊液形成率的一种更定量的方法。菊粉或其他大分子通过脑室而不被吸收,以恒定速率注入脑室。脑脊液的形成是通过测量菊粉的室外(池或脊髓)脑脊液浓度来计算的。假定流入管和流出管之间菊粉的稀释是由于新形成的CSF的混合。此外,该试验程序允许计算脑室外部位(动物为大池,人类为腰椎间隙)菊粉清除的脑脊液吸收率[49].一个重要的缺点是,由于其侵入性,该程序难以应用于临床环境:长达一小时的输注需要脑室和脑室外CSF导管。输注速率和输注量均远远超出脑脊液流量的生理范围。尽管存在这些障碍,但在接受脑室导管化疗的脑肿瘤患者中进行了临床测量:在9-61岁的患者中,平均流速为0.37 ml min-1,最大吸收量为1.3 ml.min-152].这些结果在患有脑肿瘤的儿童中得到了证实[53].此外,脑积水患者也有类似的数据[54].虽然更精确,但脑室-池或脑室-腰椎灌注技术的结果与Masserman技术评估的结果非常接近[2].Masserman和Pappenheimer技术的发现得到了神经放射学研究的支持,该研究应用连续CT扫描来评估甲硝唑胺(一种水溶性造影剂)的心室冲洗。右外侧脑脊液形成率为0.0622 ~ 0.103 ml min-15556].因此,对脑脊液形成和吸收率的评估至今仍是一个有争议的问题。有人建议,迫切需要一种比Pappenheimer法(脑室-池灌注法)侵入性更小、比Masserman法更可靠的方法[50].

脑脊液循环

“第三循环”的概念表明脑脊液流经脑室、贮液池和蛛网膜下腔(SAS),并在蛛网膜绒毛处被重新吸收到血液中,这是1926年由Cushing提出的[5758].这一观点彻底背离了当时认为CSF随潮起潮落而变化的观点[1].自库欣以来,脑脊液系统的循环、大流量特性一直没有受到大多数研究人员的质疑。甚至最近的研究也假设脑脊液循环定向通过脑室和蛛网膜下腔进入蛛网膜绒毛[1532].然而,正如下面将要讨论的那样,这种对脑脊液循环的理解似乎是对一个复杂得多的情况的粗略简化。这尤其适用于沿Virchow-Robin间隙(VRS)的脑脊液循环。目前的经典观点认为脑脊液沿VRS流动缓慢,生理上不重要[45].

Virchow-Robin空间循环

从解剖学上讲,VRS是指从蛛网膜下腔进入脑组织时围绕血管(小动脉和小静脉)的组织学定义的空间。最初,人们认为VRS连接到蛛网膜下腔,允许自由的流体通信。有人认为,间质液可能沿着这些途径向外排入SAS,并最终流向蛛网膜绒毛[35].后来,这一概念在光镜检查的基础上受到质疑,光镜检查将血管周围空间描绘为死胡同,向蛛网膜下腔开放,但向实质关闭,因此不是流动通道[59].对进入大脑皮层的血管进行的首次系统的电子显微镜研究证实了这一观点。此外,据报道,进入皮层的小动脉(在成为毛细血管的地方)携带着蛛网膜下腔的延伸[60].实际上,这些发现显示了毛细血管床上VRS的闭塞,导致早期关于血管周围脑脊液循环存在的理论被拒绝。正如其他人所讨论的那样[61],这些形态学发现最终支持了间质液(ISF)在中枢神经系统停滞的普遍观点。

图1
图1

知更鸟的形态与血管周围间隙。Virchow Robin间隙(VRS)由胶质细胞、胶质细胞和内皮细胞的基底膜所描绘,描绘了血管周围穿透实质的空间。VRS在胶质细胞和内皮细胞基底膜连接的毛细血管处消失。复杂的颅底结构可以理解为皮质和血管颅底向VRS内陷。颅底漏斗并不常见。动脉周围的枕髓鞘延伸到VRS,但变得更开孔,最终在血管的毛细血管前部分消失。与动脉不同(如图所示),静脉在VRS内没有脑髓鞘。ISF可沿毛细血管基底膜和小动脉的壁内通道流入颅骨底部的淋巴管(绿色箭头)。值得注意的是,该图没有描述最近提出的从SAS到实质的动脉周围血流和沿静脉向外流入颈部淋巴管的血流(讨论见“当前研究”)。此外,在血管外基底膜和神经胶质之间延伸的Virchow Robin空间是否代表一个充满液体的开放空间仍存在争议。VRS: Virchow Robin空间,SAS:蛛网膜下腔。

目前对VRS显微解剖的了解更为复杂(图2)1)。实际上,它的精细结构是建立在内皮细胞、脑膜细胞和神经胶质细胞层之上的,每一层都由不同的基底膜所划分[62- - - - - -64].覆盖在脑实质上的胶质膜形成VRS的外壁[65].在毛细血管床上,胶质细胞的基底膜与外血管膜融合,从而阻塞了Virchow-Robin间隙[6667].在皮质蛛网膜下腔内运行的动脉和静脉血管被覆盖着一层枕细胞层,枕细胞层包裹着血管。枕髓鞘在血管壁附近形成一个空间,称为血管周围空间(PVS)[68].在皮层血管进入VRS的入口处,它们的脑皮层鞘与覆盖在脑表面的脑皮层细胞层结合,形成漏斗状结构,伴随血管进入VRS的距离很短[6970].然而,动脉而非静脉血管的枕骨鞘延伸至VRS。在毛细血管床附近,枕骨鞘越来越多的开孔和渗漏[68].重要的是要注意,命名法的使用并不一致。一些作者使用术语“Virchow Robin空间”和“血管周围空间”作为同义词[71],而其他人则使用上述术语来命名不同的空间[72].

超微结构电镜研究表明,脑顶膜将VRS与皮质蛛网膜下腔分隔开[656870].由于人脑标本的电子显微镜显示VRS和PVS是塌陷的[68,这些具有组织学特征的隔室究竟是开放的,还是只是潜在的空间,这是一个有争议的问题。然而,对啮齿动物的研究表明,VRS充满了流体,电子显微镜下的致密物质[70]、巨噬细胞和其他血源性炎性细胞[6467].可能,不同的固定程序可以解释这种差异:啮齿动物的大脑进行生命灌注固定,而人类的研究必须依赖于标本,这些标本是在身体外固定的。

尽管枕细胞层明显地将VRS与皮质蛛网膜下腔分开,但生理学上有强有力的证据表明液体沿着VRS循环(图2)2)。将辣根过氧化物酶(HRP)注射到麻醉猫和狗的侧脑室或蛛网膜下腔后,利用灵敏的组织化学技术(四甲基联苯胺孵化术)对一系列脑切片进行光镜检查[73].作者报道了示踪反应产物在VRS内和毛细血管周围的基底层的分布。由于肝实质内微血管在注入HRP后6分钟清晰可见,因此血流进入这些间隙的速度非常快。HRP循环10或20分钟后的电镜切片证实了反应产物的血管旁位置,它也分散在邻近实质的细胞外间隙(ECS)中。通过主动脉阻断或部分结扎头臂动脉来停止或减少脑动脉的搏动,可以防止HRP在血管旁的快速流入。然而,应该指出的是,其他人无法重现这些发现;Krisch.没有发现HRP从蛛网膜下腔向VRS扩散[70].另一项研究报道,将微量注射到大鼠VRS或蛛网膜下腔后,示踪剂(如墨迹、胶体金标记白蛋白、埃文斯蓝、罗丹明)大量残留在VRS、皮质枕下腔和蛛网膜下腔小梁核心。然而,从荧光标记白蛋白的视频密度测量结果显示,VRS内动脉和静脉周围存在大量流体。然而,观测到的气流是缓慢的,其方向以不可预测的方式变化[71].此外,研究表明,在脑内注射后,墨汁颗粒在VRS中集中,但随后被血管周围细胞迅速摄入。值得注意的是,2年后碳标记的血管周围细胞和血管周围巨噬细胞的运动很少[74].

图2
图2

表示Virchow Robin空间中流体运动的图表。Virchow Robin空间(VRS)复杂的解剖结构允许VRS与脑细胞外空间(ECS)和蛛网膜下腔CSF空间(蓝色箭头)之间进行双向流体交换。胶质(蓝线)和枕状膜(黄线)细胞膜包裹VRS并控制流体交换。请注意,VRS是否代表开放的流体填充空间是一个有争议的问题(见讨论文本)。实验和临床证据都表明,沿毛细血管、小动脉和动脉基底膜存在一条通道,将ISF和溶质排入淋巴系统(红线和绿色箭头)。目前尚不清楚,动脉和静脉周围的皮膜下血管周围空间(浅蓝色)是否作为额外的引流通道。此外,拟议的连接动脉和静脉VRS与静脉血管周围空间(黑色箭头)的淋巴通路仍然是一个有争议的问题。A:动脉,V:静脉,C:毛细血管,VRS: Virchow Robin空间,SAS:蛛网膜下腔。

由于至少有一些CSF循环进出VRS,这就提出了一个问题,液体和示踪剂是如何穿过将VRS与蛛网膜下腔分开的枕膜的。超微结构研究已经将脑脊膜屏障描述为一个微妙的,有时是单细胞层状结构[75].有相当大的物种差异:在老鼠中,脑脊液层被发现非常薄,而在人类中,其结构明显更厚[76].值得注意的是,在人类中,脑顶屏障仍然被描述为一个微妙但明显连续的细胞层,它们由桥粒和间隙连接连接,但没有明显的紧密连接[77].根据这种形态学研究,人们认识到pia不是不被液体渗透的[61].因为,以类似的方式,覆盖大脑内(脑室)表面的室管膜细胞层并没有紧密连接在一起[78],有人认为“脑脊液通过大脑的内(室管膜)和外(脑脊膜)表面与ISF交流”[61].如果假设VRS内的流量取决于动脉的搏动性[7379],流体静力可以驱使流体和溶质穿过脑膜。然而,虽然VRS基本上允许CSF和ISF之间的双向交换,但没有定量数据描述这种流体运动的程度和动力学。尽管有研究表明PVS和SAS之间的脑脊膜可以阻止大分子的交换,因为示踪剂在肝实质内注射后会在PVS内积累,但不会分布到池脑脊液中[80].这一观察结果得到了临床研究结果的支持,即在人类动脉瘤破裂后,红细胞被限制在蛛网膜下腔,而不进入VRS[76].

实验和临床都表明,PVS以及可能更重要的是,动脉和小动脉壁基底膜之间的壁内通道为脑内ISF和废物分子提供引流。有实验证据表明,动脉旁引流通路与外颅底淋巴管相连[8182].实际上,溶质和液体可以沿着动脉从脑间质通过VRS进入颈部淋巴管[8183],由韦勒评论[45].支持这一观点的是免疫组织化学和共聚焦显微镜观察,可溶性荧光示踪剂(3kd右旋糖酐或40kd卵清蛋白)在注射到小鼠纹状体后,沿着毛细血管和动脉的基底膜从脑实质移动。由于荧光球(直径0.02 μm和1.0 μm)没有离开大脑,而是扩大了动脉周围空间,并被巨噬细胞局部摄取,因此这一途径可能不适用于颗粒或细胞的运输。沿此途径清除溶质可通过心脏骤停来阻止[83].大分子可能通过血管周围或壁内运输从大脑中排出,这一发现导致了血管及其基底鞘充当“大脑淋巴管”的概念。这些发现具有临床意义,因为根据对脑淀粉样血管病患者的观察,β -淀粉样蛋白沉积在小动脉和动脉的血管壁上。在老年痴呆症中,不溶性淀粉样蛋白的沉积可能会阻碍这种排水途径,从而阻碍β -淀粉样蛋白和脑间质液的消除[8284].有趣的是,淀粉样蛋白沉积的程度如此显著,以至于有人认为它是动脉周围引流途径的天然示踪剂[83].动脉周围液体和溶质的引流不仅在神经退行性疾病中有重要意义,而且在免疫性中枢神经系统疾病中也有重要意义。458586].与动脉类似,蛛网膜下腔内的静脉具有形成PVS的颅底鞘[64].与动脉相比,静脉血管周围通路是否作为ISF和间质溶质的引流途径尚不清楚。值得注意的是,将示踪剂注射到大脑中,除非示踪剂进入静脉周围间隙导致脑淀粉样血管病的血流中断,否则不会出现沿静脉周围通道的引流[87].然而,最近的研究发现[88]表明静脉血管周围通路对ISF和溶质的引流有更重要的贡献(见下文讨论)。

间质流体运动

传统上,流体通过脑间隙的运动被归因于扩散过程[89- - - - - -91],实际上由于大脑细胞外空间的狭窄和弯曲而缓慢(由[92])。今天,人们普遍认为“神经细胞之间的狭窄空间可能太小,不能允许大量的流动”[29].最近的一篇综述讨论了中枢神经系统给药的重要临床意义[93].正如其他人评论的那样[4594],我们目前的理解包括ISF沿白质束和血管周围空间运动和排泄的大流量机制。考虑到pia和室管膜的细胞结构,也可以接受这些细胞层代表了扩散屏障,它实际上提供了ISF和CSF之间的通信[61].在脑内微量注射示踪剂后,发现了大量流动机制存在的实验证据。形态学研究显示VRS和血管周围空间是液体运输的通道,但也发现白质纤维束和脑室管膜下层之间有额外的空间。分析了三种放射性标记示踪剂(聚乙二醇:0.9和4 kD,白蛋白:69 kD)从脑组织中去除的动力学,为ISF对流提供了证据。这三种测试化合物的扩散系数相差多达五倍,但根据单一指数速率常数从大脑中清除。这与从混合良好的隔室通过对流去除相一致。大鼠和家兔脑内不同区域的ISF流量在0.11 ~ 0.29 μl g脑内-1最小值-130.61],由[29].最近有研究表明,星形胶质细胞水转运蛋白,即水通道蛋白-4 (AQP4),有助于脑间质水运动:在缺乏AQP4的转基因动物中,注入脑实质的示踪剂的间质排水显著减少[95].

迈向对脑水通量的分子理解

位于星形胶质细胞末端足突的水转运体(“水通道”)的发现,决定性地提高了我们对血脑屏障生理学的理解,并导致了大的水通量在大脑的不同区域(即血液、CSF和ISF)之间持续发生的概念(参见[96- - - - - -98])。有趣的是,早期的放射性示踪剂实验表明了如此广泛的水运动。例如,在1952年,经静脉注射氧化氘后,有报道称其迅速分布于所有脑区[99].这些数据表明,水通量大大超过了当时估计的CSF和ISF流量。结果,这项工作的意义没有得到充分的认识。最近,利用不同脑室氧化氘半衰期的原始数据,通过对脑室、蛛网膜下腔和脊髓脑脊液腔进行基于mri的体积评估来计算各自的脑脊液通量。结果,脑脊液通量大于22ml min-1计算出每天140次以上的CSF周转率。这远远大于传统的脑脊液生理学观点[One hundred.].值得注意的是,氧化氘通过AQP1的渗透率[101]及AQP4[102和水的相似。

脉络丛

脑脊液在脉络膜丛的形成分为两个阶段:液体通过高渗透性毛细血管内皮的被动过滤和单层脉络膜上皮的调节分泌。脉络膜上皮形成了一个流体屏障,因为紧密的连接在尖端、面向脑脊液的细胞膜上表达[103].脉络膜脑脊液的形成速率对脑脊液的渗透压和静水压力变化相当不敏感,因此相对独立于颅内压和血浆渗透压的变化。因此,通过脉络膜丛上皮的水运输不能简单地用渗透机制来解释(详细讨论见[96])。今天,大家一致认为脉络膜CSF的产生是由上皮内的膜转运蛋白控制的。不同的转运蛋白在基底外侧(面向血浆)和根尖(面向脑脊液)膜上表达。由于AQP1的高表达,顶膜具有高透水性。与此相反,基底外侧膜缺乏AQP1的显著表达[104].在顶膜上+/ Cl-协转运蛋白与Na共定位+/ K+腺苷三磷酸酶。这些转运蛋白一起将细胞中的水分排出到脑脊液空间。关于水在基底外侧膜上的输送,我们所知甚少。有一个K+/ Cl-共转运体,但它的作用尚未被很好地理解[96].脉络膜脑脊液产生的分子机制在[96105106].

血脑屏障

传统上认为血脑屏障(BBB)的性质是脑内毛细血管内皮的性质。这种内皮细胞与身体其他部位的内皮细胞形成鲜明的对比,它被紧密的连接密封,具有高电阻和对极性溶质的低渗透性[89].早期的研究揭示了离子通道和转运体能够在Na的驱动下提供液体的净分泌+/ K+- atp酶,在脑屏障的一侧。因此,血脑屏障被认为是一种分泌内皮,产生ISF[107].最近的研究表明,血脑屏障的“屏障”功能实际上是高度调控和复杂的细胞和分子运输过程的结果,该过程允许水、溶质、大分子甚至细胞的运输。108- - - - - -110])。发现毛细血管周围的细胞可以控制和调节血脑屏障的功能,进一步提高了对血脑屏障生理学的现代理解。考虑到星形胶质细胞、周细胞、小胶质细胞甚至神经元的参与,血脑屏障被更好地描述为“神经血管单位”[111].星形胶质细胞的作用是脑脊液生理学的最大兴趣,因为星形胶质细胞端足已被证明覆盖整个毛细血管表面,留下小于20 nm的细胞间隙[112].因此,星形胶质细胞在脑毛细血管周围形成了额外的屏障[98].星形胶质细胞在脑水稳态中的作用得到了水运输孔(即水通道蛋白)位于末端足的发现的有力支持[113114],由[97].同样重要的是要认识到,与先前的假设相反,内皮屏障不携带AQP4转运蛋白[115].相反,水可以通过扩散、囊泡运输,甚至可以通过与离子和葡萄糖的共运输,通过渗透梯度穿过内皮(参见[96])。

水通道蛋白和其他水运方式

脑内水通道蛋白(AQPs)及其转运体的生理学研究已经得到了全面的综述[9698116- - - - - -118].这里讨论这些方面,这是有关的脑脊液循环的认识。基本上,在被动渗透和水压梯度的作用下,AQPs可以在细胞膜上双向输送水、溶质和离子。与扩散输运相比,AQPs具有显著的生物物理差异。扩散是非特异性和低容量的运动,而像AQPs这样的水通道提供快速运输,并且对被运输的分子具有高容量和很大的选择性[119].正如下面所讨论的,这对于ISF和CSF之间的流体交换可能特别重要。最近啮齿动物的数据表明,星形胶质细胞介导的中枢神经系统脑水调节的精确动力学依赖于水通道和离子通道之间的相互作用。它们被其他蛋白质锚定,允许在特定的细胞结构域形成大分子复合物(参见[120])。

目前,已经确定了至少14种不同的水通道蛋白[97117].据报道,大脑中至少有6个[121122]: aqp1、4、5(特别是水渗透性)、AQP3和9(水和小溶质渗透性)和AQP8(离子渗透性)[116].AQP4参与脑水肿的形成/消退和K的清除+在神经元活动中释放;AQP1参与脑脊液(CSF)形成,AQP9beplay靠谱可能参与能量代谢[97].目前正在开发用于人脑AQP4成像的正电子发射断层扫描技术[123].结构和功能数据表明AQP通道的通透性可以被调节,并且它也可能在脑病理中受到影响(回顾[116124])。由于这种动态调节,AQP通道通透性或AQP通道亚细胞定位可能在几秒或几分钟内发生变化,导致膜通透性立即发生变化。长期调控是通过AQP mRNA和/或蛋白质合成和/或降解速率的变化介导的。这些变化会在数小时或数天内改变AQP的表达。aqp可能在病理条件下受到调节:例如AQP1和AQP4在脑肿瘤和损伤脑组织中被强烈上调[116], AQP5在缺血时下调,脑损伤后上调[121].

值得注意的是,AQP1在全身血管内皮细胞中表达,但在脑血管内皮中不存在,除了在心室周围器官中[125].如前所述,在脉络膜丛上皮细胞面向脑室的细胞质膜中发现AQP1,提示该通道在脑脊液分泌中起作用。aqp1缺失小鼠的脑脊液产生量比野生型小鼠少20%(0.38±0.02比0.30±0.01 μl min)-1)。因此,我们讨论了aqp1促进的跨细胞水转运仅占脉络膜CSF总量的一部分。作为一种更有争议的可能性,有人认为脉络膜丛可能不是脑脊液产生的主要部位,而由脑实质产生的脉络膜外脑脊液可能更重要[126127].后一种观点得到以下观察的支持:静脉注射后,H的渗透和稳定浓度217AQP4基因敲除小鼠脑脊液中O含量显著降低,AQP1基因敲除小鼠脑脊液中O含量明显降低。作者认为AQP4对脑脊液的产生比AQP1更重要[122128].

AQP4在血脑屏障的星形胶质足突、脑表面的胶质界限和VRS以及室管膜细胞和室管膜下星形胶质细胞中强烈表达。实际上,它在脑实质和主要液体间室之间的所有边界都表达[97113114].因此,早期关于ISF和CSF跨室管膜和胶质细胞层交换的观点[129实际上可能是水通道蛋白介导的水通过这些膜的运输[130].AQP4也定位于星形细胞端足的神经元突触周围间隙,也存在于嗅觉上皮中[97].AQP4的精确亚细胞分布,即在星形胶质细胞足突中,受其与肌营养不良蛋白糖蛋白复合物(包括肌营养不良蛋白、β -肌营养不良蛋白和syntrophin)的关联调节[131132].在缺乏α -syntrophin的小鼠中,星形胶质细胞AQP4移位,在小脑和大脑皮层靠近血管的端足膜中明显减少,但在直接面向神经节的膜中含量高于正常水平[131].其他研究报道,α -syntrophin的缺失导致皮层膜AQP4丢失50%,而血管周围膜AQP4丢失90% [133].在肌营养不良蛋白缺失的小鼠中也观察到类似的对AQP4定位的影响[134].AQP4被认为与内向纠偏的K相互作用+通道Kir4.1 [135].由于Kir4.1也与肌营养不良蛋白糖蛋白复合物相关,因此AQP4和Kir4.1在星形胶质细胞中的亚细胞分布模式非常相似[136].

AQP4参与病理状态下的水运动(详情请参阅[97125137138])。在(细胞)细胞毒性脑水肿(包括水中毒、局灶性脑缺血和细菌性脑膜炎)模型中,aqp4缺失小鼠脑肿胀减少,神经系统预后改善,这是一致的。然而,aqp4缺失小鼠的脑肿胀和临床结果更差,导致血脑屏障破坏和连续血管源性水肿。脑皮层冻伤、脑肿瘤、脑脓肿和脑积水的损伤机制被认为是aqp4依赖性脑水清除障碍[j]。125].在蓄水池注射高岭土引起的脑积水中,aqp4缺失小鼠表现出心室扩张和颅内压升高,与野生型小鼠相比,这两种情况均显著增加[139].

在生理条件下,aqp4介导的脑水运动是否相关仍是一个有待研究的问题。仅考虑AQP4在脑和脑脊液间室边界的表达模式,有人认为AQP4促进或控制水进出脑[98].然而,水通道蛋白如何调节CSF/ISF循环,以及它们是否影响紧密堆积的神经细胞外通路中的流体流动,目前尚不清楚。由于AQP4也在靠近突触周围间隙的星形细胞端足表达,推测星形细胞和AQP4对K的作用+神经元活动期间的内稳态已被假设(由[97])。AQP4缺失与培养的星形胶质细胞细胞膜水透性降低7倍有关[140小鼠脑血脑屏障水渗透性降低10倍[141].然而,AQP4的缺失对脑脊液动力学的影响很小(由[106])。aqp4缺失小鼠颅内压和依从性未见改变[142].此外,两种不同aqp4缺失小鼠品系的心室容积和解剖特征均未发生变化[143].然而,其他研究发现,aqp4缺失小鼠的心室尺寸变小,脑脊液生成减少,脑水增加[144].考虑到AQP4的缺失只有很少或适度在活的有机体内因此,目前的观点是,在正常生理条件下,相对缓慢的水运动条件下不需要AQP4 [97].然而,AQP4缺失对脑脊液生理的影响很小,这可能是因为AQP4缺失减少了ISF/CSF的形成和吸收。在由胶质纤维酸性蛋白启动子驱动的条件敲除小鼠中,显示出增加的基础脑含水量。在这些动物中,脑外AQP4功能得以保留,但在表达GFAP启动子的细胞(即星形胶质细胞和室管膜)中AQP4被消除。在腹腔内注射系统性低渗透水应激后,这些小鼠的脑水摄取减少了31%。结论是,神经血管单元的胶质覆盖限制了脑水流入和流出的速度[115].

现在人们普遍认为,水通过简单的扩散和囊泡运输穿过内皮细胞,并主要通过AQP4通道穿过星形胶质细胞足突(由[98])。此外,在一个或两个细胞膜(管腔或根尖)中表达的各种内皮水转运蛋白,甚至独立于渗透梯度,提供水及其底物的共同运输。尤其是葡萄糖转运体GLUT1和Na+/ K+/ 2氯-共转运蛋白NKCC1可能对跨内皮水运有重要作用(综述:[96])。位于内皮的非水通道蛋白水转运体的鉴定对理解水在神经血管单位(不仅仅是星形胶质细胞或内皮屏障)中的运输有重大贡献。重要的是要认识到,所有这些传输机制都是双向的,是一个动态的过程。这意味着大的水通量可以连续发生,尽管净流量可能很小。这就解释了氧化氘从血液到大脑的快速而广泛的通道[99].作为一个独立于净流量的过程,这一发现可以理解为血液、ISF和脑脊液间动态双向混合的结果。双向输运也会产生净通量。实际上,神经血管单元可能不仅参与脑脊液和ISF的产生,还参与其吸收。最近将氚化水注入猫的心室的实验表明了这一点。在三小时的输注过程中,从脑静脉窦采集的血液中的浓度迅速增加,比池脑脊液和动脉血中的浓度高5倍。然而,在注入之后3.h -菊粉,池浓度在3小时的观察期间急剧上升。同时,静脉和动脉浓度接近本底活动。结论是3.氢水,但不是3.h -菊粉从脑室被吸收到脑室周围的毛细血管中,最终通过静脉窦排出[145].数据23.说明与神经胶质和室管膜细胞层中的星形胶质细胞相关的水通道蛋白可能控制脑水在Virchow Robin空间周围和脑隔室之间的运动。

图3
图3

脑脊液循环示意图。该图总结了流体和细胞在不同脑区隔屏障(血液、间质液、Virchow Robin间隙、脑脊液间隙(包括脑室、基底池和皮质蛛网膜下腔)中的运动。beplay靠谱水通道蛋白和其他转运蛋白控制神经胶质、内皮和脉络膜丛屏障处的液体交换。在胶质、内皮和脑脊液屏障处,双向流动可产生净流入或净流出,提供的流体交换速率远远超过净CSF生成速率。脉络膜丛是血液和脑脊液间唯一的直接连接。脑水的大部分通过壁内动脉通路(星号)和脑脊液间隙(通过脑神经的神经周围蛛网膜下腔)从VRS(包括其毛细血管段)排入颈淋巴管。毛细血管和静脉内皮可能有助于脑水分吸收。血源性炎症细胞可通过VRS小静脉或CP进入大脑。屏障处的流体运动由渗透和流体静力梯度或主动转运体过程驱动。进出VRS的液体运动取决于呼吸和心脏压力脉动。

磁共振流动研究

相对比磁共振成像(MRI)可以提供定量的人体血流速度信息[146].它被用于研究脑脊液沿导水管的流动,导水管是连接第三和第四脑室的小管道[147148].先进的相对比MRI,电影相对比技术通过将图像采集与心脏周期同步来产生定量的血流信息[149].最终,这些MRI技术可以应用于评估与心跳相关的脑脊液卒中容积,由此可以计算脑脊液沿输水管道的净流量[150].应用这些技术,在成人中测量了多次正常的渡槽流量,流量范围为0.304至1.2 ml / min-1151- - - - - -155].根据这些数据,健康成人的平均正常流量建议为0.77 ml min-1在颅侧方向[7].因此,MRI测量的脑脊液流量超过了通常假设的脉络膜脑脊液产生率的两倍。结果显示脑脊液沿导水管反向(尾颅)流动更令人困惑。反向流速0.41±0.51 ml min-1在两岁以下儿童中有报道[7].此外,正常压力脑积水的成人患者出现了相反的血流:对照组的平均脑卒中量为30.1±19.8 μl/周期(颅侧方向),而NPH组的平均脑卒中量为-63.2±49.0 μl/周期(尾颅方向)[156].在NPH患者中,其他人也报道了类似的观察结果[152].在解释这些与脑脊液生理学的传统理解不一致的MRI数据之前,必须考虑MRI流量测量的技术局限性。因此,有人指出,对流动空洞的评估是主观的,高度依赖于所使用的采集参数,以及MR成像系统的技术特征(例如梯度强度)[147].不幸的是,没有A级证据报告,这将澄清这些相互矛盾的数据。适当的临床研究很重要。此外,MRI技术可用于研究间质水运动:弥散加权MRI提供了一个定量参数,即表观扩散系数(ADC),它被认为反映了脑组织中的水运动。应用该技术,在大鼠大脑中显示,用小干扰rna (sirna)减少27%的AQP4蛋白表达导致ADC降低50% [157].

目前的研究

形成我们对脑脊液生理学经典理解的早期实验有许多局限性。神经解剖学、分子和细胞生物学以及神经影像学的最新进展对传统模型提出了挑战。经典模型的支柱,即脑脊液在脉络膜丛的产生,定向大流量和通过蛛网膜绒毛的吸收,目前正在受到质疑。最近的实验和临床数据使越来越多的研究者达成共识,ISF和CSF主要通过CNS毛细血管壁形成和重吸收,这意味着脑脊液不需要从CP到蛛网膜绒毛的定向循环。最终,必须修订一些“明确”的发现,这些发现往往已有100多年的历史,仍然支配着对脑脊液生理学的惯常理解[7910889598122158159].

然而,这些新概念也受到挑战,主要是由于缺乏有效的支持数据。例如,Klaricaet al。未能重现丹迪的历史实验[13],因为在猫的输水管道中插入塑料套管时没有发现脑脊液循环[16].随后的实验表明,在Sylvius输水管闭塞后的最初几个小时内,脑脊液压力没有增加[160].因为他们进一步表明,在脑室内注射后,放射性水几乎完全被脑室吸收,而没有到达基底池[145],他们得出结论,脉络膜丛不是脑脊液产生的主要部位,也不存在经典理解的脑脊液定向循环。相反,他们提出了一个模型,假设脑脊液的产生和吸收发生在毛细血管水平[10].考虑到MRI血流研究显示脑脊液沿渡槽流动的存在,其他人认为假设脑脊液只在毛细血管床流动的模型是有缺陷的[7].此外,克拉里卡的观点.脑脊液的产生和吸收仅仅取决于流体动力学和渗透梯度,目前的细胞和分子生物学研究结果尚未证实。事实上,所提出的模型并没有考虑到上文所讨论的脑区间水运动的复杂调节。最后,和丹迪最初的实验一样,克拉里卡的实验et al。可能会受到批评,因为它们是手术侵入性的,因此结果应谨慎解释。

Nedergaard和她的团队的最新出版物也有类似的担忧。在一系列实验中,将不同分子量的荧光示踪剂注射到小鼠大池中[95].双光子激光扫描显微镜通过封闭颅窗观察,可见示踪剂分布在皮质表面下60 ~ 120 μm。实验表明,在小动脉周围的Virchow Robin空间内荧光迅速增加。随后在脑间质和小静脉周围发现了荧光示踪剂。池内荧光示踪剂注射30分钟后组织学检查显示,分子量较大的示踪剂(FITC-d2000, 2000 kD)局限于VRS,分子量较小的示踪剂(TR-d3, 3 kD)集中于VRS并进入间质。用同样的实验技术研究aqp4缺陷小鼠,作者发现动脉周围的VRS和脑间质中的荧光明显减少[95].考虑到荧光的时空发生,作者推断脑脊液从蛛网膜下腔沿动脉和小动脉定向流入VRS,从这里流入脑间质,最后从脑流入静脉血管周围的VRS。由于作者在AQP4缺陷小鼠中发现,在其间质注射后,可溶性淀粉样蛋白的清除率显著降低,因此他们得出结论,发现了一种未知的清除间质蛋白废物的系统[88161].假设pv是大脑的淋巴管(这个概念早在1968年就被Foldi概念化了)162]),并考虑到星形胶质细胞及其水通道蛋白的参与,作者创造了“类淋巴细胞”一词来描述该系统[95].

需要注意的是,类淋巴的概念假定从SAS沿动脉周围途径进入实质。这一观点得到了Rennels先前研究结果的支持et al。73].然而,正如上面已经讨论过的,特别是Cserr[94]和韦勒[4570]支持动脉周围血流提供实质外引流的观点。此外,Nedergaard小组的发现与之前应用实时视频密度测量技术的工作不一致。这些实验描述了示踪剂在VRS内的运动缓慢,流动方向以不可预测的方式变化[71].目前,关于血管周围脑脊液的流向还难以得出最终结论。这是一个复杂的研究课题,有困难,技术上具有挑战性的实验,不容易在不同的群体中复制。

关于类淋巴概念,有人可能会批评它是基于双光子激光扫描显微镜,应用1分钟的扫描时间,优化为以20 μm的间隔获得240 μm的堆栈。这似乎是扫描技术在时间分辨率方面的限制。提供高频成像数据以明确血管周围血流方向似乎很重要[71].此外,根据已发表的数据,不能排除蛛网膜下腔动脉周围观察到的荧光可能反映了葡聚糖与动脉基底膜的非特异性结合[87].考虑到这些批评,以及类淋巴概念代表了对当前脑脊液生理学理解的根本修正,我们认为该概念需要通过全面的超微结构研究来证实。对其他物种的研究也是有必要的。

Nedergaard小组随后发表的一篇文章报告说,在睡眠期间,脑废物在淋巴通路上的清除率可能会增加,这令人兴奋。163].这个结论是由在活的有机体内双光子激光扫描显微镜,荧光显微镜和测量ISF体积比较清醒,睡眠和麻醉的动物。然而,再一次,这是一个非常复杂的研究设计,可能容易出现实验错误:用多个脑导管和固定在立体定向或显微镜支架上的动物进行研究,人们可能会假设清醒的动物处于巨大的压力下,可能只是因为疲惫而睡着了。虽然使用微透析来测量去甲肾上腺素水平作为应激水平的衡量标准,并且去甲肾上腺素在实验中没有增加,但重要的应激参数在实验组之间可能存在差异,即动脉血压,静脉压,应激激素血水平,心脏和呼吸速率以及血气。实验过程中没有记录这些参数是一个很大的缺点,因为每一个参数都可能改变脑血流量、脑血容量、颅内压甚至血管周围泵[79].这些参数都可能反过来影响ISF和CSF循环以及间隙的宽度。

尽管有这样的批评,星形胶质细胞参与清除包括可溶性淀粉样蛋白在内的间质废物分子的观察是令人兴奋的。在这方面,伊利夫的实验.[95[qh]恢复Cserr的工作[30.],他的研究表明,大流量机制有助于清除注入脑间质的示踪剂。关于水通道蛋白对ISF调节的影响的确凿证据已经被其他人独立报道[115].

结论

新的发现并没有使以前的所有工作(有时是历史性的)都无效。然而,脑脊液研究人员和临床医生必须认识到,许多早期的发现需要重新解释。

例如,水通道蛋白和其他仅对水分子具有高度选择性的水转运体的发现,意味着水在屏障之间的交换程度可能被经典的流动研究严重低估了[30.49].经典实验中使用的示踪剂总是比水分子大,因此不能作为水转运体的底物。此外,渗透压不影响脑脊液吸收的观点[233]或脑脊液被毛细血管吸收需要液压梯度,这会导致血管塌陷[47,需要重新考虑。更令人困惑的是,脑脊液定向大流量运动的概念,即从脉络膜丛流入脑室,沿着池和蛛网膜下腔穿过蛛网膜绒毛回到血液中,必须受到质疑。正如其他人已经建议的那样[9164],新的研究结果表明,脑脊液循环要复杂得多,它是定向大流量、脉动来回运动以及在血脑屏障和脑脊液与ISF间隙边界的细胞膜上持续的双向流体交换的组合。正在进行的研究强调淋巴通路在ISF和CSF引流中的作用[45];星形胶质细胞及其水通道蛋白驱动淋巴排水的观察可能开辟一个新的研究领域[95].对脑脊液循环生理学的新见解可能具有重要的临床意义,例如对大脑神经退行性疾病和免疫性疾病的理解[45161].同时,反对传统观点,即注射到脑脊液空间的药物会在短时间内被冲洗掉,而不针对大脑[5],最近的研究结果表明,药物在鞘内应用后,很可能被输送到整个大脑[165].

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致谢

TB非常感谢William G. Bradley Jr.医学博士对基于MRI的脑脊液流量测量技术局限性的个人评论。TB也感谢Harold L. Rekate医学博士的许多个人意见。此外,国际脑积水成像工作组成员(http://www.ihiwg.org)是公认的。

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TB起草并撰写了手稿。ES, JM和PK对稿件进行了评论和修改。所有作者都阅读并认可了稿件的最终版本。

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布林克,T.,斯托帕,E.,莫里森,J.。et al。脑脊液循环的新视角。beplay靠谱流体屏障11, 10(2014)。https://doi.org/10.1186/2045-8118-11-10

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  • beplay靠谱脑脊液循环
  • 星形胶质细胞
  • 水通道蛋白
  • 血脑屏障
  • Virchow Robin空间