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血脑屏障的结构、功能、损伤和完整性生物标志物综述

摘要

血脑屏障在控制生物物质的流入和流出方面起着至关重要的作用,这些生物物质对大脑的代谢活动和神经元功能至关重要。因此,血脑屏障的功能和结构完整性对于维持大脑微环境的稳态至关重要。不同的细胞和结构有助于形成这一屏障,以及血脑屏障在脑血界面上发挥的不同功能。我们还解释了剪切应力在维持血脑屏障完整性中的作用。此外,我们详细阐述了血脑屏障破坏与不同神经和病理状况之间的临床关系。最后,我们讨论了几种可以帮助评估血脑屏障通透性和完整性的生物标志物,并简要解释了它们的优缺点。

背景

促进中枢神经系统(CNS)的正常功能需要一个高度控制的微环境。保罗·埃利希(Paul Ehrlich)注意到外周注入的染料不会染色脑组织,这一发现确立了在血液与大脑界面处存在一种生物屏障,有效地将大脑与身体的其他部分分开。他的发现得到了他的同事Goldmann后来的观察的进一步支持,因为他将同样的染料应用于脑脊液。beplay靠谱仅对脑组织染色,未向外周外渗[1].这些生物屏障是由不同的细胞在三个关键界面建立的:血脑屏障(BBB)、血csf屏障(BCB)和蛛网膜屏障[2](见图。1)。

图1
图1

生物屏障保护着大脑。一个血脑屏障;bblood-CSF屏障;c蛛网膜屏障

血脑屏障是由微血管内皮细胞组成的,这些微血管内皮细胞位于穿过大多数哺乳动物和其他中枢神经系统发达的生物的大脑和脊髓的脑毛细血管内[3.].它被认为是血脑交换的最大界面,因为每个成年人的平均表面积在12到18米之间2基于平均微血管表面积150和200厘米2每克组织[4].血脑屏障在保护脑实质免受血源性病原体侵害方面发挥着关键作用,并为药物和其他外源性化合物进入中枢神经系统提供了重要障碍。

第二个屏障是血-脑脊液屏障(BCSFB),由脉络膜丛的上皮细胞形beplay靠谱成。脑脊液分泌进入脑室系统受脉络膜丛上皮细胞控制[5].相反,由其余脑细胞外液组成的间质液(ISF)至少部分是通过血脑屏障的毛细血管内皮分泌而产生的[6789].ISF在多个位置与CSF自由通信,其对CSF的贡献估计在10%至60%之间[2].

在硬脑膜下,我们发现无血管蛛网膜上皮,被认为是第三屏障。硬脑膜覆盖中枢神经系统,完成中枢神经系统细胞外液与身体其他部分之间的密封[10].由于其无血管的性质和与其他屏障相比相对较小的表面积,它对血液和大脑之间交换的贡献微不足道[11].

在这篇综述中,我们将更多地关注血脑屏障,因为它是中枢神经系统保护和维持大脑稳态的主要屏障。与其他外周血管内皮细胞不同,脑微血管内皮细胞表现出独特的形态、结构和功能特征,使其与其他血管内皮细胞区别开来。这些包括以下内容:(1)紧密连接(TJs)的表达,封闭相邻内皮细胞之间的细胞旁通路,从而防止极性(水溶性)分子在血液和大脑之间不受管制的通过;(二)没有开窗的;(3)缺乏胞饮活性和主动转运机制的表达,以调节必需分子(包括营养物质和必需氨基酸)的通过,同时阻止潜在不需要的物质(包括内源性和外源性物质)的通过[12].运输屏障包括各种外排转运蛋白,如p -糖蛋白[13]、乳腺癌抵抗蛋白(BCRP) [14]、有机阴离子转运多肽(OATP) [15].这些外排系统也可能具有重叠的底物亲和力(如P-gp和BCRP - [16])积极地将化合物(包括异种生物制剂)从内皮细胞中泵回血液循环中[17],导致中枢神经系统暴露减少。最后,脑内皮细胞内存在药物代谢酶,如cyp450酶(CYP1B1、CYP2U1、cyp3af),导致代谢屏障的形成[181920.21].在人类大脑的几个区域发现了CYP mrna,它通过代谢药物和脂肪酸在神经退行性疾病中发挥作用[20.].例如,CYP2U1代谢花生四烯酸等脂肪酸,CYP1B1参与中枢神经系统内源性化合物的代谢[19].CYP3A4在癫痫血脑屏障的耐药过程中也有功能性表达,并氧化大量的外源药物,包括抗癫痫药物[22].

这些综合屏障系统在保护大脑免受潜在有害化合物侵害的同时,也是将药物输送到中枢神经系统的主要障碍[23].综上所述,血脑屏障作为调节大脑稳态和保护中枢神经系统的动态接口,可以对不同的生理和病理条件做出反应[j]。10].屏障功能的诱导和维持主要取决于微血管内皮、星形细胞足突(占脑毛细血管腔表面积的近99%)和周细胞之间的相互作用[24[参见图2]2)。

图2
图2

神经血管单位(NVU)的细胞关联和分子组织

除了微血管内皮细胞外,毛细血管基底膜(BM)、星形胶质细胞、周细胞(PCs)、小胶质细胞和神经元细胞组成了我们现在所说的神经血管单元(NVU)的结构[25].下面我们将简要介绍这些细胞及其在维持血脑屏障完整性中的作用。

NVU的不同单元

内皮细胞

成熟哺乳动物脑中的血脑屏障内皮细胞(ECs)具有不同的特征,这使得它们与位于身体不同部位的其他ECs在表型上存在差异。内皮细胞的特征是外观扁平,内皮细胞间表达紧密连接,在管腔表面存在很少的小泡,以及大量的线粒体[26]与其他血管区的内皮细胞相比。在胚胎血管生成过程中,内皮细胞开始分化为一个功能屏障层,并在成年期通过与NVU内其他细胞类型的密切诱导联系而维持,正如我们之前提到的[2].

亲水分子通过血脑屏障内皮的胞旁通量受到相邻内皮细胞间封闭胞旁通路的紧密连接的阻碍。tj也在细胞周围形成一道栅栏,将其管腔部分与基底外侧区域分开[1].通过内皮,氧气从血液快速自由扩散到大脑,二氧化碳在相反方向扩散,这对于正常的脑代谢和脑ISF、神经元和其他NVU细胞的pH调节至关重要。此外,分子量(MW) < 400da的亲脂小分子形成< 8个氢键,可以穿过血脑屏障[27].葡萄糖、氨基酸和其他营养物质通过载体介导的转运体进入大脑。相反,胰岛素、瘦素和铁转铁蛋白等大分子的摄取是通过受体介导的内吞作用来促进的[2829].

的周

周细胞是脑毛细血管的重要组成部分,在不同的血管床上有不同的频率。它们在中枢神经系统中最为丰富,尤其是在视网膜中[1].它们与内皮细胞共享一个基底膜,并通过n -钙粘蛋白和连接素与内皮细胞形成直接的突触样栓孔接触[30.[参见图2]2)。它们可以通过使用针对平滑肌肌动蛋白、desmin、血小板衍生生长因子b受体(PDGFR-b)、氨基肽酶N或g蛋白信号传导调节因子5 (RGS5)的抗体进行免疫组织化学观察。313233].

它们与ec的密切联系允许离子、代谢物、第二信使和核糖核酸在两种细胞类型之间交换[30.].周细胞在维持血脑屏障完整性方面也起着重要作用帮助血管生成和微血管稳定性[30.34].周细胞也具有与平滑肌细胞相似的收缩特性,可以(一定程度上)调节毛细血管直径和脑血流量[3536].此外,周细胞可能表现出吞噬功能,帮助清除有毒代谢物[37].据报道,它们也具有多能干细胞能力[38].研究表明,PCs表达血管介质的受体,如儿茶酚胺[39],血管紧张素I [40],血管活性肠肽[41],内皮素-1 [42]和抗利尿激素[43].这些数据有力地表明,pc在大脑自动调节中起着至关重要的作用。

此外,体外研究[44研究表明,与内皮细胞相关的内皮细胞比分离的内皮细胞更能抵抗凋亡,进一步支持了内皮细胞在支持血脑屏障结构完整性和形成中的作用。PDGF-B缺失小鼠中PCs的缺失和微动脉瘤的形成表明PCs在维持血管壁稳定性中起着至关重要的作用[45].这些数据从临床角度来看是值得注意的,因为在包括阿尔茨海默病(AD)在内的许多神经系统疾病中都报道了PCs的退化和损伤[46474849],轻度痴呆[50]、肌萎缩侧索硬化症(ALS) [34],和stroke [35].

星形胶质细胞

ACs是中枢神经系统中数量最多的细胞,参与不同的生理生化任务。后者包括(1)神经实质的区隔化;(2)维持细胞外空间的离子稳态;(3) pH调节;(4)通过向神经元提供能量丰富的底物来摄取和加工神经递质;(5)神经元到脉管系统的信号调解[51].

特别是,ACs被认为在维持脑微毛细血管ECs的屏障功能和控制CBF方面起决定性作用[2].星形细胞足突在NVU的血管室和神经胶质之间建立了直接的界面。最近的文献强调星形细胞终足是脑代谢的关键检查点[52].在星形胶质末梢足与浅层或血管周围基底层的接触界面处,膜内有机阴离子转运体(OAPs)密度很大。当胶质细胞膜与基底层失去接触时,oap的密度降低[53].星形细胞膜结构域的极性异质性代表了哺乳动物和鸟类ACs最令人印象深刻的形态学特征之一,这似乎与发育过程中血脑屏障的成熟有关[1].

不同的NVU细胞在血脑屏障的形成和维持中的作用已经被一些移植和细胞培养研究所支持。将3天大的鹌鹑的无血管组织脑移植物移植到鸡胚的体腔中,血管移植物的内皮细胞形成了一个活性血脑屏障。54].相反,将无血管的鹌鹑胚胎体腔移植物移植到鸡胚脑中,移植物间充质组织内毛细血管和小静脉渗漏。将培养的星形胶质细胞注入正常渗漏血管区域,可诱导内皮细胞收紧[55].另一项研究表明,血脑屏障的最佳生成需要内皮细胞和星形胶质细胞直接接触[56].

内皮细胞血脑屏障特性的诱导可能不仅归因于NVU细胞,而且其细胞来源的可溶性因子作为人或牛内皮细胞单层在星形胶质细胞条件培养基中培养时表现出更高的跨内皮阻力[57].星形胶质细胞参与神经系统的动态调节,在神经退行性疾病的中枢神经系统炎症中发挥重要作用[58].

紧密连接

紧密和粘附连接(AJs)构成血脑屏障的连接复合物。tj存在于涉及相邻内皮细胞或同一细胞的质膜外表面的融合部位(见图2)。2)。粘附连接由钙粘蛋白-连环蛋白复合物及其相关蛋白组成。TJs由三个完整的膜蛋白组成,即claudin, occludin和连接粘附分子(JAMS),以及几个细胞质辅助蛋白,包括Zonula occludens-1, -2, -3 (ZO-1, ZO-2, ZO-3), cingulin等(见图2)。2)。细胞质蛋白连接膜蛋白和肌动蛋白,肌动蛋白是维持内皮结构和功能完整性的主要细胞骨架蛋白。

早期发现细胞质辅助蛋白后,发现膜内连接蛋白直接导致内皮间通透性受限。Occludin是一种具有四个跨膜结构域的蛋白,是第一个发现的蛋白,它在通透性限制中似乎起着不太重要的作用,因为Occludin缺陷小鼠突变体是可行的,并且具有完整的生物屏障。claudins是另外四个与occludin没有同源性的跨膜结构域蛋白,它的发现对TJs的研究具有重要意义。此外,免疫球蛋白超家族成员jam和内皮选择性粘附分子(ESAM)被认为是TJs成分,它们可能履行屏障的调节功能[59].

紧密连接的形成似乎是血脑屏障发育的早期特征,并且在大脑发育的初级阶段形成了蛋白质和大分子自由运动的屏障[2].

Claudins

claudin -1和-2是具有4个跨膜结构域的22 kDa磷酸化蛋白。这些基因被认为是TJs链的一个组成部分[60].claudin是TJ的主要成分,它们与邻近内皮细胞上的claudin同源结合,形成TJ的初级密封[61].claudin通过其羧基末端与细胞质蛋白连接,包括ZO-1, ZO-2和ZO-3 [61].在大脑中,除occludin外,claudin -1和-5是形成血脑屏障的内皮TJs的主要成分[6263].体内和体外研究表明,在癌症、中风、炎症等病理条件下,脑血管和内皮细胞中claudin-1的丢失[626465].此外,在实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)和多形性胶质母细胞瘤(GBM)中观察到claudin-3或occludin的选择性丧失,导致血脑屏障完整性丧失以及一些功能屏障丧失[66].紧密连接复合物中claudin-5的缺失会导致血脑屏障受损,因为基因改变后缺乏claudin-5的小鼠会出现严重的血脑屏障受损和泄漏,并在出生后不久死亡[67],尽管他们的死亡可能不仅仅与血脑屏障缺陷有关[2].claudin-5与occludin的双重抑制也增加了示踪剂在3至10 kDa之间的渗透[68].此外,claudin-5的敲除被发现会改变其他TJ蛋白如claudin-1的mRNA表达[69].先前的研究表明,claudin-5不仅调节细胞旁离子选择性,而且在包括炎症、创伤、毒性损伤和肿瘤细胞运动在内的多种病理过程中,对内皮细胞的通透性也起着调节作用[7071].例如,Persidsky等人[72研究表明,在人类免疫缺陷病毒-1 (HIV-1)脑炎期间,TJ蛋白、claudin-5和occludin下调,导致屏障紧密性降低,单核细胞跨血脑屏障迁移增强。

近年来,在脑内皮细胞和毛细血管中发现了claudin-11基因和蛋白。它最初被认为是少突胶质细胞特异性蛋白[73],后来被命名为克劳丁蛋白家族[69].Claudin-11与claudin-5在人脑毛细血管中部分重叠。已有研究表明,claudin-11通过亲同寡聚化作用在细胞旁紧密性中起作用[69].此外,Uchida等。[74在MS患者和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠的脑和脊髓毛细血管中发现claudin -11明显减少。

Occludin

Occludin是一种65 kda的磷酸化蛋白,最早是通过免疫金冷冻断裂显微镜在鸡中发现的[75]然后是哺乳动物[76].此外,occludin在啮齿动物中的表达也有报道[77]和成人大脑[78但在新生儿和胎儿的大脑中却没有。Occludin明显大于claudin,且与claudin没有氨基酸序列相似性。它有4个跨膜结构域,如claudin,一个长cooh末端细胞质结构域和一个短NH2-末端细胞质结构域。来源于邻近细胞的occludin和claudin的两个胞外环形成了TJs的胞旁屏障,而occludin的胞质结构域与ZO蛋白直接相关。与非神经组织相比,Occludin在脑内皮细胞中高度表达,似乎是一种在细胞旁通透性中起关键作用的调节蛋白[77].

闭塞蛋白和封闭蛋白组装成异聚物形成膜内链,膜内链含有波动通道,允许离子和亲水分子选择性扩散[79].脑肿瘤周围组织血脑屏障的破坏伴随着55-kDa occludin表达的缺失[78].Claudins和occludins是TJs的细胞外成分,对于血脑屏障的形成都是必不可少的[80].

连接粘附分子

最近发现了40 kDa的连接粘附分子,它们属于免疫球蛋白超家族[81].它们有一个单一的跨膜结构域,它们的细胞外部分呈现两个由二硫键形成的免疫球蛋白样环。对啮齿动物脑切片的研究表明,JAM-1和JAM-3在脑血管中表达,而JAM-2不表达[82].研究还表明它们在血脑屏障的细胞间粘附和单核细胞迁移中起作用[8283].但是,为了揭示其在BBB中的作用,还需要进行更多的研究。

细胞质附属蛋白

闭塞带蛋白(ZO-1、ZO-2和ZO-3)、扣带蛋白和其他几种蛋白质对TJs的功能至关重要,因为它们形成了连接TJs和细胞骨架的细胞质桥梁。ZO-1 (220 kDa), ZO-2 (160 kDa)和ZO-3 (130 kDa)具有序列相似性,属于被称为膜相关鸟苷酸激酶样蛋白(MAGUKs)的蛋白质家族。它们包含三个PDZ结构域(PDZ1、PDZ2和PDZ3)、一个SH3结构域和一个鸟酰激酶样(GUK)结构域。这些结构域作为蛋白质结合分子发挥作用,因此在质膜组织蛋白质方面发挥作用。据报道,ZO-1、ZO-2和ZO-3的PDZ1结构域可直接结合到claudin的cooh末端[84].对于Occludin, GUK结构域是与ZO-1相互作用的位点[85].最近,研究表明JAM能够直接与ZO-1和其他含有pdz的蛋白结合[86].重要的是,肌动蛋白是主要的细胞骨架蛋白,与ZO-1和ZO-2的cooh末端结合,稳定跨膜元件并为内皮细胞提供结构支持[87].

Adherens连接

钙粘蛋白是这些连接膜蛋白的主要成分,通过中间蛋白连环蛋白与肌动蛋白细胞骨架结合,形成细胞间的黏附接触。AJs通过邻近细胞表面钙依赖性钙粘蛋白胞外结构域之间的亲同性相互作用组装。亚膜蛋白β-或γ-catenin通过α-catenin将钙粘蛋白的细胞质结构域连接到肌动蛋白的细胞骨架上(见图2)。2)。AJs成分,包括钙粘蛋白、α-肌动蛋白和血管蛋白(α-连环蛋白类似物),已经在大鼠血脑屏障的完整微血管中被证实。已知tj和AJs组分相互作用,特别是ZO-1和连环蛋白,并影响tj的组装[79].

细胞内支架蛋白ZO-1、ZO-2和ZO-3通过扣带蛋白将连接分子claudin和occludin与细胞内肌动蛋白和细胞骨架连接起来,似乎在TJs的效率中起着至关重要的作用[525988].研究表明,细胞内和细胞外钙浓度的变化可以对紧密连接的组装和作为屏障的效率产生重大影响,并可以改变细胞层间的电阻[1089].如前所述,与脑微血管相关的许多细胞类型(包括小胶质细胞和星形胶质细胞)以及内皮细胞外基质/基膜附近的神经末梢(如血管活性物质和细胞因子)释放的可溶性因子可以改变紧密连接组装和屏障通透性[1090].

血脑屏障生理学中的血流动力学调节功能:剪切应力的作用

哺乳动物内皮细胞在不同的刺激下会发生动态变化。细胞、分子和物理刺激是帮助内皮细胞获得特殊功能的重要因素。对于大多数细胞类型,化学信号似乎在细胞生理学中起着关键作用。物理刺激,如剪切应力,是最重要但被低估的生理刺激之一,除了其他细胞和分子信号外,它还有助于血管内皮细胞的分化和成熟。与对炎症细胞因子的反应类似,剪切应力已被证明会引起内皮细胞形态的剧烈变化[91]、基因表达[92]和function [93].剪切应力可诱导活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)的产生。已知NO可引起血管舒张,自分泌信号传导,并增加自由基的产生。一项研究表明,ECs可能通过增加GAPDH和其他细胞内酶的水平来清除自由基[94].另一项研究表明,NO可能在模拟缺血性脑卒中状态下短暂失流后的再灌注过程中对血脑屏障具有保护作用[95].

剪切应力可诱导人脑微血管内皮细胞(HBMECs)中紧密和粘附连接蛋白和基因的显著上调。该研究报告了claudin-5和cadherin-5基因表达分别增加5.91倍和2.13倍。hbmec在剪切应力下表现出更高的成熟和分化,跨内皮电阻(TEER)从100增加到700 Ω cm2。此外,SS诱导内皮细胞表达不同的药物转运体和代谢特性,使血脑屏障能够保护中枢神经系统免受有害物质的侵害[96].相比之下,一项关于iPSCs-HBMECs d的研究没有显示出紧密连接、TEER或细胞形态的任何显著变化。这些差异突出了进一步研究优化基于非原代血脑屏障内皮细胞的培养模型以更好地反映血脑屏障在体内的生理反应的重要性[97].

与细胞因子作用类似,剪切应力在维持血管稳态和保护作用中起着关键作用。一项针对hbmec的研究表明,剪切应力对血栓调节素(TM)的释放有更强的刺激作用,使培养基中的TM水平达到1000 pg/105175和210 pg/105分别用于肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和白细胞介素-6 (IL-6)。血栓调节素是一种完整的膜受体,组成性表达于血管内皮细胞的管腔表面,是血管稳态的重要决定因素。该研究还表明,剪切条件介质能够完全阻断凝血酶诱导的hbmec通透性,这证实了剪切应力的保护作用[98].总的来说,血脑屏障研究必须考虑剪切应力的影响,因为剪切应力在血脑屏障成熟和稳态中起着至关重要的作用。在这方面,我们小组总结了体外血脑屏障模型的进展[99One hundred.].

血脑交界处血脑屏障的生理功能

维持离子平衡和大脑营养

血脑屏障通过特定离子通道和转运体的组合提供受控的微环境,使离子组成保持在神经和突触信号功能的最佳状态。例如,脑脊液和ISF中的钾水平维持在~ 2.5-2.9 mM。相比之下,血浆浓度约为4.5 mM,尽管在运动或用餐后,实验施加或病理导致的血浆钾水平可能出现波动[101102].其他离子如钙、镁和pH值也在血脑屏障和BCSFB受到积极调节[103104].钙和钾的内稳态控制着神经元的兴奋性,但对于巨噬细胞在血脑屏障上的转运也是必不可少的[105].此外,钙2 +参与血脑屏障完整性和内皮形态的调节[106].

血脑屏障上的特定离子通道和转运体为突触和神经活动提供了最佳的保存环境。例如,管腔钠泵(Na+K+- atp酶)维持高浓度的Na+和低钾水平+通过将Na +输送到大脑,将K +输送到大脑外或者管腔Na+K+, Cl共转运体促进Na的转移+K+2氯从血液到内皮细胞。钙转运蛋白(Na+ca2 +交换器)和电压门控K+通道也调节离子在血脑屏障上的运输[107108].

对于神经组织所需的必需水溶性营养素和代谢物,血脑屏障允许低被动通透性。相反,对于其他不能通过的营养物质,血脑屏障中有特定的运输系统来确保这些物质的充分供应。这些转运蛋白的选择性和区域特异性(内皮细胞的管腔和管腔表面)表达赋予血脑屏障内皮的正常极性[1052].内皮向屏障层的分化始于胚胎血管生成,在成人中主要是通过与几种细胞类型的密切诱导联系来维持的,特别是星形胶质细胞的终足。

调节神经递质的水平

中枢和外周神经系统共享许多相同的神经递质,因此血脑屏障有助于将中枢和外周递质池分开,最大限度地减少“串扰”,并保护大脑免受血浆水平意外变化的影响。例如,血浆中含有高水平的神经兴奋性氨基酸谷氨酸,其在摄入食物后波动显著。高水平的谷氨酸在大脑ISF中会对神经组织产生有害影响。缺血性中风期间缺氧神经元分泌谷氨酸就是一个例子,这会对神经组织造成相当大的、永久性的神经毒性/神经兴奋性损伤[10109].

神经递质从大脑到血液的转移主要依赖于钠+-耦合和Na+-独立的氨基酸转运蛋白。血脑屏障限制一些氨基酸的流入,包括神经递质谷氨酸和甘氨酸,而流出许多其他必需氨基酸。Hladky和Barrand全面回顾了基于氨基酸类型的不同转运系统在血脑屏障中的转运[108110].

限制等离子体大分子渗入大脑

在正常情况下,血浆中产生的脑脊液通过脉络膜丛的有效过滤过程去除不需要的血浆蛋白。这一过程有助于控制脑脊液的蛋白质含量,与血浆蛋白质水平相比,脑脊液中的蛋白质含量最少[2].

在生理条件下,血脑屏障阻止许多大分子通过正常的细胞旁或扩散途径进入大脑。这些大分子量的血清蛋白通过受损的血脑屏障渗漏到大脑会产生严重的病理后果。例如,白蛋白、凝血酶原、纤溶酶原等血浆蛋白渗漏对神经组织有不利影响,引起细胞活化,进而导致细胞凋亡[111112].这些蛋白质在中枢神经系统内广泛分布着不同的激活剂。其中包括将凝血酶原转化为凝血酶的Xa因子,或将纤溶酶原转化为纤溶酶的组织纤溶酶原激活剂。由此产生的蛋白质凝血酶或纤溶酶可以与脑组织中的受体结合,并引发级联反应,导致癫痫发作、神经胶质细胞激活、神经胶质细胞分裂和瘢痕形成以及细胞死亡[113].因此,血屏障就像一个“看门人”,只允许有益物质进入。

保护大脑免受神经毒素侵害

许多潜在的神经毒素在我们的血液中循环,包括内源性的,如代谢物或蛋白质,或外源性的,如饮食中摄入的或从环境中获得的外来生物。血脑屏障的功能是根据中枢神经系统的需要调节不同循环物质的进入。以多种ABC能量依赖性外排转运体(atp结合盒转运体)为代表的转运屏障占据血脑屏障管腔表面。它会主动将这些物质从大脑中抽出来[2].成年中枢神经系统如果受损,再生能力有限,完全分化的神经元在正常情况下具有最小的分裂和自我替换能力。在健康的人类大脑中,从出生到一生中,神经元细胞的死亡率持续稳定,神经发生的水平相对较低[114].这就是为什么任何促进细胞自然死亡率加速的因素(例如,神经毒素进入大脑的途径增加)都会过早地使人衰弱。

横跨血脑屏障的运输

被动扩散

一般来说,广泛的脂溶性分子可以被动地通过血脑屏障扩散并进入大脑[115].通过计算pH值7.4时的logD(辛醇/水)分配系数来确定药物的脂溶性。溶质进入中枢神经系统的速率与其脂溶性之间有一般的相关性[116].logP只考虑未电离物质的分配,而logD则包括溶液中未电离物质和电离物质[116].分子量是决定小分子在血脑屏障上自由扩散的另一个关键因素。一旦分子量> 400 Da,药物的血脑屏障通透性不随脂溶性成比例增加[117].脂溶性小分子化合物被认为是通过磷脂双分子层内短暂形成的孔隙穿过血脑屏障的,这些孔隙是在磷脂双分子层内正常分子运动过程中游离的脂肪酰基侧链扭结而产生的[118119].由于孔隙的大小有限,它们限制了球形体积大于孔隙体积的小分子的运动。药物的表面积从52a开始增加2(例如,MW为200da的药物)至105a2(例如,分子量为450 Da的药物)显著降低其血脑屏障渗透[117].

同时,高极表面积(PSA)大于80 Å2,以及形成六个以上氢键的倾向被认为是化合物进入中枢神经系统的限制因素。一般来说,每以极性官能团的形式加入一对氢键,药物的血脑屏障通透性就会降低1个对数数量级[120].药物与水形成的氢键的数目可以通过检查化学结构来计算[121].一旦氢键的数量大于8个,药物就不太可能通过脂质介导的自由扩散以治疗相关的数量穿过血脑屏障。研究表明,氢键对药物渗透性的负面影响可能是由于将药物从水相移动到细胞膜脂质所需的自由能显著增加[116122].分子中可旋转键的存在以及与血浆蛋白结合的高亲和力和低脱机率也可以显著降低中枢神经系统的穿透。不能保证满足上述所有标准的药物能够穿过血脑屏障并发挥作用,因为它可能增加成为主动外排转运体底物的可能性[123124].一个常见的误解是小分子很容易穿过血脑屏障。然而,98%以上的小分子也不能穿过血脑屏障。综合药物化学(CMC)数据库中有超过7000种药物,其中治疗中枢神经系统的药物仅占5% [125].数字3.代表血脑屏障上不同的运输机制。

图3
图3

通过血脑屏障的不同运输方式。CMT承运人介导的运输;RMT受体介导运输,AMT吸附介导转运

活跃的流出

几个atp结合盒(ABC)蛋白在血脑屏障面向血液的管腔内皮质膜上表达。它们是atp驱动的外排泵,用于外源性和内源性代谢物,限制多种毒素(包括治疗剂)的渗透性[126].中枢神经系统的耐药特性与它们的高表达有关。ABC血脑屏障转运蛋白的表达和/或功能活性降低在不同病理条件下,如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)患者中都有报道[25].在AD的动物模型中,ABC转运蛋白受到影响,导致淀粉样蛋白β-肽(Aβ)在大脑中积累[127].

血脑屏障的主要外排转运体是p -糖蛋白(pgp -多药耐药蛋白ABCB1)、多药耐药相关蛋白(MRPs, ABCC1、2、4、5,可能还有3和6)和乳腺癌耐药蛋白(BRCP, ABCG2)。Pgp和BCRP在血脑屏障的管腔膜中高表达,负责将底物从内皮细胞转运到血液;最近的研究报告了一些协同作用[127]和底物重叠[16].另一方面,MRP异构体似乎在腔膜或腔膜中表达[128].由于它们倾向于水溶性缀合物作为底物,因此可以预测内皮细胞的双向外排,因为药物转化酶的缀合会降低它们的细胞毒性。

虽然脑外周细胞被认为是主要的屏障界面,但两周细胞的运输活性[129]和血管周围星形细胞终足[52]可能有助于屏障功能,并且可能在主要屏障被破坏或功能失调时充当“第二道防线”。

载体介导转运(CMT)

血脑屏障隔离了大脑,限制了许多必需的极性营养物质的扩散,包括葡萄糖和氨基酸,这是新陈代谢所必需的。因此,必需营养素到达大脑的其他途径是必要的。cmt是溶质载体(SLC)转运基因家族中的编码基因。这包括300多个转运基因,它们编码膜结合蛋白,促进各种底物在生物膜上的运输[130].SLC转运体促进多种分子的跨细胞运动。这些包括氨基酸、碳水化合物、单羧酸、脂肪酸、激素、核苷酸、有机阴离子、胺、胆碱和维生素。

这些转运蛋白在血脑屏障两侧的优先分布赋予血脑屏障特有的极化行为,因为其中一些转运蛋白仅在管腔膜或管腔膜上表达。相比之下,另一些则被插入ECs的两种膜中[128131132133].因此,这些转运体的方向可能导致底物优先运输进入或穿过内皮细胞,运输方向可能是从血液到脑,反之亦然。

紧密连接保持血脑屏障的极性,因为它们将运输蛋白和脂筏分离到管腔或管腔膜结构域,并阻止它们从内皮的一侧自由移动到另一侧。2].

受体介导转运(RMT)

肽键的存在限制了较大的肽和蛋白质利用氨基酸CMT系统穿过血脑屏障[134].然而,特定的神经活性肽[135调节蛋白、激素和生长因子利用RMT系统穿过血脑屏障[136].这些大分子量的溶质可以通过胞吞机制完整地进入中枢神经系统,这一过程被称为胞吞作用。尽管由于血脑屏障和tj的存在,大多数血源性大分子在物理上被阻止进入大脑,但存在特异性和一些非特异性的转细胞机制来运输各种大分子和复合物穿过血脑屏障。

有两种类型的囊泡运输系统;一种基于受体介导的胞吞作用(RMT),另一种基于吸附介导的胞吞作用(AMT)。在RMT中,大分子与细胞表面的配体特异性受体结合,从而引发内吞事件。两个受体和它们结合的配体聚集在一起,形成一个小泡,它夹在一个囊泡中。配体和受体都被内化到内皮细胞中,并被引导穿过细胞质,在细胞的另一侧排出[2].最后,配体和受体在细胞转运或胞外事件中解离(参见图2)。3.)。而在AMT中,带正电的大分子与特定的细胞表面结合位点相互作用,诱导胞吞作用和随后的胞吞作用[137].

需要避免细胞内的溶酶体隔室,以实现完整蛋白质或肽的胞吞作用。这是通过引导初级分选核内体及其内容物远离这个降解溶酶体室来实现的。溶酶体逃逸机制似乎是血脑屏障内皮的一个特殊特征,在许多外周ECs中未观察到[4].血脑屏障内皮的另一个特点是,与其他内皮相比,这些细胞的细胞质中存在相对较少的内吞囊泡,这在大多数电镜研究中都可以观察到[138].然而,微血管的蛋白质通透性与可观察到的内吞活性之间存在弱相关性[139].脑毛细血管内皮细胞非常薄,管腔和腔膜仅相隔约500 nm (5000 Å)或更少。小泡直径为50-80纳米,因此使用传统的电子显微镜技术可能难以捕捉细胞内的胞吞事件[2].

RMT受体可以介导功能不同的过程,包括:(1)配体从血液到脑的胞质转运,如胰岛素和转铁蛋白[140141];(2)经Fc受体(Fc receptor, FcR)的IgG的胞酌等由脑向血的反向胞酌[142];或(3)仅内吞进入脑毛细血管内皮,而不经内皮细胞的净转运。后者包括促进从血液中摄取乙酰低密度脂蛋白(LDL)进入血脑屏障内皮的清道夫蛋白[143这可能是为什么靶向LDL相关受体1型的蛋白质被大脑吸收的速度比靶向其他胞吞受体系统的蛋白质低的原因。研究表明,针对脂蛋白受体相关蛋白1 (LRP1)的配体黑素转铁蛋白(p97)或血管内皮素-2的脑摄取仅为小鼠注射剂量(ID)/g的0.2%至0.3% [144].这比针对小鼠血脑屏障转铁蛋白受体的单克隆抗体(MAb)的脑摄取低十倍[145].

RMT运输完整大分子肽和蛋白质的迷人能力激发了研究人员在所谓的特洛伊木马药物输送中获得这些受体的优势。分子特洛伊木马是通过内源性RMT过程穿过血脑屏障(BBB)的基因工程蛋白。它们允许非侵入性地将大分子治疗药物输送到人脑[146].某些拟肽单克隆抗体在体内通过血脑屏障进行RMT。受体特异性mAb与内源性血脑屏障肽受体在空间上距离内源性配体结合位点较远的位置结合,并在内源性肽RMT系统上穿过血脑屏障。最有效的血脑屏障分子特洛伊木马之一是针对人类胰岛素受体(HIR)的单抗,它在人类和旧大陆灵长类动物(如恒河猴)的血脑屏障中都很活跃。147].此外,针对大鼠和小鼠转铁蛋白受体(TRF)的分子木马,显示出优异的效率。然而,这些受体特异性单克隆抗体是物种特异性的,这表明用于临床前研究的分子特洛伊木马可能需要进一步开发和优化才能成功用于人类治疗。需要更多的努力来开发利用分子特洛伊木马的血脑屏障药物靶向技术,因为它似乎是一种很有前途的技术[148].

主要促进者超家族

必需的omega-3脂肪酸,如二十二碳六烯酸(DHA),通过内皮促进剂超家族结构域蛋白2a (MFSD2a)运输到大脑[149].这一转运蛋白家族可能具有双重功能,因为最近的研究表明,它在维持血脑屏障完整性方面很重要,因为缺乏MFSD2a的小鼠表现出脑DHA缺陷和血脑屏障受损[150151].

免疫细胞在血脑屏障上的运动

中枢神经系统被认为是一个免疫特权部位,因为与其他组织相比,中性粒细胞向大脑的浸润较少,免疫细胞与血脑屏障的相互作用受到严格调节。在正常生理条件下,单个核细胞在胚胎发育过程中进入大脑,成为驻留免疫能力的小胶质细胞[152].它们通过渗透的过程直接穿过内皮细胞的细胞质,而不是通过细胞旁的途径,包括重新排列和打开紧密的连接复合物。153].然而,在炎症病理条件下,内皮细胞之间的TJs可能被破坏。这是细胞因子和其他促炎剂的结果。此外,单核白细胞、单核细胞和巨噬细胞可以通过细胞外和细胞旁途径进入中枢神经系统,并与驻留的小胶质细胞起互补作用[154155].在某些情况下,这些免疫细胞可能转化为小胶质细胞表型[2].

免疫细胞在血脑屏障上的传播是一个动态过程,通过一系列步骤进行,包括在血脑屏障上捆绑、滚动、爬行、阻滞和渗出[156].多项研究表明,炎症过程中,ECs上调血管细胞粘附分子1 (VCAM-1)和细胞间粘附分子1 (ICAM1)的表达,通过CD4+ T细胞αLβ2[淋巴细胞功能相关抗原1 (LFA-1)]和α4β1[极迟抗原4 (VLA4)]整合素与ICAM-1和VCAM-1的相互作用,导致CD4+ T细胞阻滞在炎症的中枢神经系统血管或初级脑EC单层上[156].此外,研究表明,CD4+ T细胞的极化和向炎症血管爬行是通过LFA-1-ICAM-1的相互作用发生的[156].

其他研究表明,CD4+和CD8+ T细胞在CNS自身免疫中的转移可以通过附加的细胞粘附分子如黑色素瘤细胞粘附分子(melanoma cell adhesion molecule, MCAM)和活化的白细胞粘附分子(activated白细胞粘附分子,ALCAM)来控制[157158].

此外,研究表明紧密连接和粘附分子包括cladin -5、VE-Cadherin、JAM、PECAM-1和CD99在细胞跨血脑屏障的细胞旁迁移中发挥了重要作用[159].Winger等。[160]表明,在改良的EAE小鼠中阻断CD99,减少了CNS炎症浸润的积累,包括树突状细胞、b细胞、CD4+和CD8+ t细胞。在疾病症状开始时给予抗cd99是有效的,并且在症状复发后进行治疗时也可以阻止复发[160].

不同病理条件下血脑屏障的破坏

血脑屏障功能障碍在包括多发性硬化症在内的许多中枢神经系统病理状况中都有报道[161];缺氧和缺血性损伤[162];帕金森氏症及阿兹海默症[163];癫痫(164];脑瘤[165];青光眼(166]和溶酶体贮积病[167].所观察到的屏障功能障碍可以从血脑屏障通透性的轻微和短暂变化(由紧密的连接打开引起)到慢性屏障破坏,运输系统和酶的变化也可能发生。这一过程也可能与基膜的降解有关[168].小胶质细胞的激活和不同的血浆成分和免疫细胞浸润到脑实质导致中枢神经系统稳态的紊乱和周围脑的变异性损伤。在大多数情况下,不可能确定屏障受损是疾病发病的原因还是神经系统疾病进展的结果。尽管如此,屏障障碍经常可以被视为促进和加剧发展中的病理[169].

如前所述,在正常情况下,血脑屏障是相对不渗透的。在病理条件下,一些血管活性药物、细胞因子和化学介质被释放,增加血脑屏障的通透性。几项体外和体内研究表明,星形胶质细胞产生的谷氨酸、天冬氨酸、牛磺酸、ATP、内皮素-1、NO、TNF-α和巨噬炎性蛋白2 (MIP2)等介质对血脑屏障具有开放作用[132170171].据报道,其他能增加血脑屏障通透性的体液制剂有缓激肽、5HT、组胺、凝血酶、UTP、UMP、P物质、喹啉酸、血小板活化因子和自由基[132172173].它们的来源是可变的,因为其中一些药物是由内皮细胞释放的,对内皮细胞本身有自分泌作用。例如,内皮素(ET-1)作用于内皮素A (ETA)受体。生理状态下,与血管相关的神经元神经末梢释放的化学介质如组胺、P物质、谷氨酸等影响和调节血脑屏障的通透性。表格1总结了影响血脑屏障完整性的不同病理情况。

表1涉及血脑屏障破坏的不同中枢神经系统病理情况

缺血性中风

大量研究表明,缺氧缺血对血脑屏障的影响,提示血脑屏障的破坏和血脑屏障通透性的增加。这些事件似乎是由释放的可溶性因子介导的,包括细胞因子、血管内皮生长因子(VEGF)和NO。据报道,动物脑局灶性和全局性缺血后,促炎细胞因子、IL-1β和TNF-α水平升高[174脑卒中患者脑脊液中[175].一项由人脑血管内皮细胞和星形胶质细胞组成的血脑屏障模型的体外研究报道,模拟缺血可诱导内皮细胞和星形胶质细胞分泌IL-8和单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1) [176].同一组研究人员进行的另一项研究发现,体外缺氧条件下的人星形胶质细胞释放的炎症介质能够上调人脑血管内皮细胞中IL-8、ICAM-1、e -选择素、IL-1 β、TNF-α和MCP-1基因[177].高水平的细胞因子导致内皮细胞和中性粒细胞粘附分子的上调。这种现象随后导致白细胞越过内皮和血脑屏障的迁移。据报道,磷酸酪氨酸染色增加,TJs分子(如occludin和ZO)丢失,以及AJs蛋白(如vinculin)的明显重新分布表明,白细胞募集可能触发信号转导级联反应,导致TJs的破坏和血脑屏障的破坏[j]。178].

另一项研究14C -蔗糖是细胞旁通透性的标志,在将原代牛脑微血管内皮细胞暴露于缺氧条件下时,蔗糖通透性增加2.6倍。他们还报道了肌动蛋白的表达增加,occludin、ZO-1和ZO-2蛋白分布的变化[179].总之,这些研究表明,缺氧缺血引发的TJs破坏和血脑屏障通透性增加涉及一系列事件,其中细胞因子、VEGF和NO是主要参与者,星形胶质细胞似乎起保护作用。由于这些实验大多是在体外模型上进行的,因此需要进一步的体内研究来验证这些结果。

脑部肿瘤

据报道,由于血脑屏障发育不良和受损,脑肿瘤中的血管通透性增加[180].研究表明,在人类胶质瘤和转移性腺癌中存在内皮间TJs的破坏[181].多形性胶质母细胞瘤微血管中claudin-1表达缺失,claudin-5和occludin显著下调,ZO-1表达不受影响[62].另一方面,星形细胞瘤和转移性腺癌中内皮TJs的开放可能归因于脑微血管中55 kDa occludin表达的缺失[78].

脑肿瘤微血管中TJs分子的丢失尚无明确的解释。然而,VEGF和细胞因子[182],可能参与下调TJs分子、增加血管通透性和脑水肿的关键参与者。肿瘤星形胶质细胞分化较差,可能无法释放血脑屏障功能所需的因子。

由于脑水肿是脑肿瘤的重要标志,水通道分子水通道蛋白4 (aquaporin-4, AQP4)被认为在肿瘤血脑屏障破坏中起作用。多项研究表明,AQP4在星形细胞瘤和转移性腺癌中广泛上调,这与增强计算机断层扫描观察到的血脑屏障开口有关[183].动物研究也强调了AQP4在脑水肿中的作用,在急性水中毒引起的脑水肿模型中,AQP4缺失的小鼠比野生型小鼠存活率高得多。此外,报道的AQP4在大鼠缺血模型中的上调[184]和脑部损伤[185].因此,与脑肿瘤和其他形式的脑损伤相关的血脑屏障破坏似乎上调了AQP4的表达。然而,不同临床情况下AQP4表达增加的确切机制尚不清楚。

脑部30%的肿瘤是由肺癌、乳腺癌和黑色素瘤等癌症引起的转移性病变[186].令人惊讶的是,即使大脑高度不渗透癌细胞并阻止它们进入中枢神经系统,这种现象也会发生。血脑屏障的部分破坏可以解释这一现象以及肿瘤细胞在大脑中的定植。此外,这可以通过肿瘤细胞的跨内皮迁移来解释,这种迁移主要类似于白细胞的跨内皮迁移,即滚动、粘附和渗出。

某些化疗药物可以抑制中枢神经系统外肿瘤细胞的生长,而不能影响大脑内的细胞例如,曲妥珠单抗在her2阳性乳腺癌中的应用[187].这可以解释为药物通过血脑屏障的渗透性有限,导致大脑中的亚治疗浓度[188].Lockman等。[189表明血脑屏障在实验性脑转移中保持部分完整,从而损害药物传递,需要脑渗透分子治疗。同样,Osswald等人。[190研究表明,与脑不渗透性化合物相比,只有脑渗透性化合物才能抑制大脑中不渗透性病变的生长。

脓毒性脑病

脓毒性脑病的中枢神经系统病理生理表现为脑血流减少、脑细胞吸氧减少、脑水肿、血脑屏障破坏,其原因可能与炎症介质对脑血管微血管的作用、网状激活系统神经递质组成异常、星形胶质细胞功能受损、神经元变性等有关[191].用胶体氧化铁研究啮齿动物的渗透性[192],14C氨基酸[193),而125I-albumin [194在脓毒性脑病的情况下,它们显示出进入脑实质的能力,这表明血脑屏障的破坏。同时,脑脊液蛋白含量升高。在动物研究中已经报道了这种血脑屏障破坏背后的几种细胞病理,包括脑微血管内皮的胞饮增多和星形胶质细胞端足肿胀,微血管壁脱离,以及神经元暗缩[191192].研究还表明肾上腺素能系统在败血症炎症反应中的作用2肾上腺素受体的刺激似乎受到抑制,α1肾上腺素受体刺激似乎会引发炎症反应,从而影响血脑屏障的通透性[195].

艾滋病毒脑炎

人类免疫缺陷病毒(HIV)感染中枢神经系统与星形胶质细胞和巨噬细胞的免疫激活有关。活化的巨噬细胞和星形胶质细胞释放细胞因子、趋化因子、活性氧和几种神经毒素,损害细胞功能,改变递质作用,导致白质脑病和神经元功能障碍[196].严重的神经系统病变似乎归因于TNF-α和其他神经毒素,如花生四烯酸、NO、血小板活化因子和喹啉酸。hiv感染的巨噬细胞主要释放TNF-α,尤其影响少突胶质细胞[197].目前尚不完全清楚病毒是如何进入中枢神经系统的,但一旦进入中枢神经系统,它就会破坏血脑屏障的完整性,从而促进病毒进入大脑并加剧神经元损伤。研究表明,除了在皮层下神经元和神经胶质中积累外,hiv相关痴呆患者的大脑中还存在血清蛋白渗漏[198].死于HIV-1脑炎的患者大脑中TJs结构蛋白如ZO-1和occludin缺失或破碎,而非脑炎患者未观察到这种变化[199].

gp120是一种包膜糖蛋白,在HIV-1 gp120转基因小鼠中的表达引起白蛋白外渗,并诱导细胞和血管粘附分子如ICAM-1和VCAM-1的表达。此外,循环gp120已被证明影响转基因小鼠血脑屏障的完整性[200201].不同的研究报道,gp120对来自脑和肺的HUVECs和其他内皮细胞具有细胞毒性,这可能归因于不同的因素,包括诱导明胶溶解活性、金属蛋白酶的高表达和/或诱导氧化应激[]202203].

阿尔茨海默病(AD)

淀粉样蛋白(a β)是一种由36-43个氨基酸组成的肽,是阿尔茨海默病患者大脑中发现的淀粉样斑块的主要成分之一。患者大脑中积累的高水平β-淀粉样蛋白和相关寡肽激活了小胶质细胞和星形胶质细胞,从而导致一系列事件产生有毒分子、神经元损伤和突触功能障碍[204].与β-淀粉样斑块相关的巨噬细胞或小胶质细胞被激活并与星形胶质细胞相互作用,导致不同细胞因子的释放,包括白细胞介素-1 β、TNF-α、转化生长因子-β、神经营养因子如NGF和bNGF以及活性氧[205].此外,研究表明β-淀粉样蛋白刺激NF-κB,诱导TNF-α、IL-1、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1和一氧化氮合成酶的转录[206207].免疫细胞的活化和迁移以及释放的细胞因子影响血脑屏障的完整性。

淀粉样蛋白β通过与血脑屏障腹腔表面的LRP1结合,从大脑反向运输到血液中,导致其快速内化并从大脑中清除。磷脂酰肌醇结合网格蛋白组装蛋白(PICALM)是a - β- lrp1复合物内化和胞吞的重要因素[208].不同的研究表明,任何导致ECs中PICALM基因表达减少的突变都可能影响疾病进展,并被认为是阿尔茨海默病的遗传危险因素[209].此外,载脂蛋白E (APOE4),一种负责a β清除的蛋白质,突变被认为是AD晚发性的最重要的遗传风险因素。与其他形式不同,APOE4显示引起血脑屏障破坏,增加阿尔茨海默病患者大脑中的纤维蛋白原和铁。对APOE4转基因小鼠的研究表明,血管的改变可能会在早期发生,并随着神经元行为的改变而进行[210].

多发性硬化(MS)

多发性硬化是一种自身免疫性疾病,反应性T细胞与表达HLA-DR2a和HLADR2b的巨噬细胞或小胶质细胞呈递的抗原相互作用,导致髓鞘和下层轴突被破坏[211].活化的巨噬细胞释放一氧化氮和干扰素-γ、TNF-α和IL-3等细胞因子,损伤少突胶质细胞,从而干扰髓鞘形成和髓磷脂基因表达[212213].血脑屏障的破坏是多发性硬化症最初的关键步骤之一,随后是T细胞的大量浸润和脱髓鞘灶的形成。此外,在多发性硬化症病变中也观察到较高水平的活性氧,这会导致脑损伤,并有助于解释多发性硬化症病变发病机制的几种机制[214].据报道,多发性硬化症患者血清中的脂质过氧化产物和一氧化氮代谢产物升高[215].

体外或体内血脑屏障完整性评价指标

在许多研究表明bbb在广泛的神经系统疾病中起着关键作用之后,人们对探索bbb的兴趣越来越高,这就要求使用准确和有代表性的标记来证明血液、大脑和脑脊液之间屏障的完整性。216].所使用的药物应是代谢惰性的,在施用剂量下无毒,不与血浆或组织中的其他分子(如蛋白质)结合,在分子大小范围内可用,可以在从肉眼到电子显微镜水平的范围内可视化,并且可靠地可量化。

到目前为止,还没有一种单一的可用标记物满足上述所有标准。右旋糖酐有多种分子大小,可标记为生物素或荧光标记,已广泛用于渗透性研究,但量化很繁琐。放射性标记物,也可用于广泛的分子大小,可以很容易地量化。然而,它们不能以足够的分辨率可视化,并且有许多其他限制,这些将在下面提到。最近13C蔗糖是一种小分子量标记物,可以精确定量,但不能可视化。

对于轻微血脑屏障损伤的定量,应使用小分子量的标记物,如蔗糖,因为即使是轻微的屏障损伤也会对其渗透性产生明显的影响,而大分子量的标记物无法量化[217].一般来说,测量血脑屏障的渗透率应考虑物理化学性质,如尺寸和极性。当血脑屏障受损并失去其完整性时,大分子量标记物(如葡聚糖)进入大脑的机会增加,这可以被认为是评估血脑屏障完整性和通透性的一种选择,然而,为了准确检查在许多神经系统疾病中发生的血脑屏障通透性的微小变化,小分子量标记物(MW小于400 Da)具有优势。因此,结合不同的标志物是目前最可靠的方法来充分评估发育或病理脑屏障的完整性。我们将尝试简单地探讨使用最多的标记,并阐述它们的优缺点,希望能帮助研究者选择最适合其应用的标记。表中列出了用于血脑屏障通透性研究的不同标记物2

表2可用于血脑屏障通透性研究的不同标志物总结

伊文思蓝

埃文斯蓝(T-1824)染料是用于动物和人类研究的最古老的染料之一。它在很长一段时间内被用于等离子体体积测量。1966年Rössner和Temple首次报道了BBB的评估方法[218].目前,Evans蓝作为一种高分子量的通透性标志物被广泛用于研究毛细血管和细胞膜的通透性。Evans蓝一进入血管系统就与血清白蛋白广泛结合[219].在血脑屏障受损的情况下,染料通过血脑屏障泄漏并染色脑损伤。使用埃文斯蓝色示踪剂的优点是很容易看到渗透率改变的区域[220].这在动物研究中是非常有用的,在动物研究中,血脑屏障损伤在特定的大脑区域被研究。多年来,Evans蓝法一直用于宏观评估血管蛋白渗漏[221].

随着先进的检测技术和其他准确的标记物的广泛使用,研究人员开始倾向于使用其他标记物而不是埃文斯蓝。对埃文斯蓝应用的长期研究,揭示了许多限制其使用的弊端。这些限制包括:(1)大量的游离染料在注射量之后存在于动物体内,(2)与白蛋白广泛结合,与其他血浆蛋白的物种特异性结合(研究人员主要使用埃文斯蓝来估计白蛋白通过破坏的血脑屏障的渗透),(3)在盐水和其他盐溶液中不稳定,(4)不同的研究表明它与组织结合,(5)由于光谱限制,对血脑屏障损伤的定量评估不准确。埃文斯蓝在含蛋白溶液中显示光谱偏移,(6)体内潜在的致死毒性[216].

辣根过氧化物酶

辣根过氧化物酶(HRP)作为血管通透性在形态学研究中已使用多年[222].它在商业上有几种类型,如II型,IV型和VI型)。引入HRP的重要性在于,这种过氧化物酶的反应产物形成电子致密,可以在电子显微镜下看到。使用辣根过氧化物酶有助于揭示血脑屏障的性质和位置以及脑内皮对其形成的关键作用[223].这种示踪剂进入大脑的主要障碍在于相邻内皮细胞之间的细胞间紧密连接和大脑微血管ECs中pinocytic囊泡的缺乏。此外,脉络膜丛上皮细胞之间的紧密连接限制了HRP在血- csf界面上的运动。在一些实验和病理条件下,HRP可以穿过血脑屏障,这为屏障打开提供了形态学证据[224225].

在使用此跟踪程序时,需要解决一些限制。HRP可引起肥大细胞脱颗粒,导致组胺和血清素的释放,从而影响血管通透性[226].这种现象似乎是物种特有的,因为在某些品种的大鼠中观察到这种现象,而在其他品种中则没有[227].这个问题可以通过以下方法避免:(1)使用不同的菌株,如Wistar大鼠,它们在注射HRP后没有出现肥大细胞脱颗粒[228].另一种解决方案是同时使用抗组胺药和抗血清素能药物治疗动物,这将掩盖脱颗粒效果。(2)总的来说,在使用HRP解释实验结果时必须谨慎,特别是在使用大剂量且没有抗组胺药预处理时。

荧光素钠

荧光素钠是一种376 Da分子,是第一个被引入血脑屏障领域的可见小分子标记物[229230].考虑到其在小鼠体内的ld50(估计为4738±1.23 mg/kg),进行屏障渗透性实验所需的小鼠注射剂量(50 mg/kg体重)是非常低的[230].此外,在怀孕小鼠中单次注射500毫克/公斤的剂量也没有显示出任何胚胎毒性或致畸作用[231].有人建议荧光素钠可以用荧光光谱法(440 nm激发,525 nm发射)测定,这将有助于在血脑屏障通透性研究中检测荧光素钠[220].因此,荧光素钠的毒性似乎比埃文斯蓝或HRP小得多。与埃文斯蓝染料不同,它与血浆蛋白的结合很弱,这有利于它作为血脑屏障完整性的小分子标记物。

蔗糖

使用放射性标签[14C]蔗糖用于血脑屏障通透性研究是由血脑屏障领域的三位著名科学家Dixon Woodbury、Hugh Davson和Bill Oldendorf提出的[j]。232233234].使用这种标记的重要性在于它可以定量测定血脑或血csf的渗透性。使用蔗糖的实验需要仔细设计,确保达到制造者的稳态血浆水平,估计标记物对大脑样本的血液污染,并确保标记物的同位素标记。

最近,二糖蔗糖被认为是最广泛接受的精确测量细胞旁血脑屏障通透性的标准[217235236].蔗糖比其他标记物要好得多,因为它不带电,不受蛋白质结合的影响,在肠外给药后代谢稳定,在大多数小分子药物的分子量范围内,并且在脊椎动物中不是活性或促进性转运蛋白的底物[237].然而,放射性示踪剂的使用与特殊处理和许可要求有关。给药溶液中的杂质可能会显著影响实验结果[238239].为了克服放射性标记示踪剂的缺点,避免总放射性测量的非特异性,[13C12蔗糖是一种优良的非放射性标记物,可以通过灵敏和高特异性的LC-MS /MS技术精确定量[240].

为了准确估计脑组织中的标记物,该方法依赖于在组织取样前用缓冲液经心灌注将标记物从脑血管系统中去除。然而,很难判断单个动物的完全血管冲洗。此外,如何进行灌注的技术细节存在多种变化,例如灌注液的总量、持续时间、流速、温度和组成,这可能会增加实验的可变性[241].此外,这种方法的准确性值得怀疑,特别是在涉及脑外伤的实验中,其中部分脑循环因创伤后血管内凝血而受阻[216].

作为一种替代方法,可以在终端采样时间之前注入第二标记物。这种标记物必须在血液循环中存在足够长的时间以适当混合,但不能以任何可测量的程度穿透大脑。第二种稳定的同位素标记蔗糖变体[13C6蔗糖,它的果糖部分中含有6个碳13C同位素,可以作为血管标志。该方法允许在一次运行中同时测量同一样品中的两种分析物[241].对于放射性标记示踪剂,使用放射性标记标记物,如113米据报道铟[242].铟与转铁蛋白结合,具有半衰期非常短的优点,但其他放射性标记物,如白蛋白或菊粉也适用。Poduslo的实验室通过对同一种蛋白质进行放射性碘化处理,纠正了大脑对大分子的吸收125我或131I,其中一个被标记的种用作血管标记物[243].

考虑到这些因素,蔗糖的使用是获得任何脑屏障功能障碍的准确定量估计的有价值的方法,特别是它的分子量落在大多数小分子药物的分子量范围内。它们的缺点是它不能在组织切片中可视化,因此不能确定破坏的形态学性质。

右旋糖酐

右旋糖酐是由许多葡萄糖分子组成的复杂的支链多糖。它们在商业上可用荧光基团或生物素标记,其链长从3到2000 kDa不等。乙二胺,一种286 Da的生物素标记分子,也可用,比蔗糖(342 Da)小,这是血脑屏障研究中常用的细胞旁通透性标记物[216].

目前可用的生物素和荧光团标记的右旋糖酐是高度纯化的,由于用于可视化它们的技术的敏感性,只需要少量。生物素标记的分子可以在光学和电子显微镜下可视化。其穿过血- csf屏障的渗透性与更传统的渗透性放射性标记物、蔗糖和菊粉的渗透性相当[244].使用荧光团和生物素标记的葡聚糖有助于澄清从血液进入脑脊液的途径是通过神经丛上皮细胞的细胞内途径,[245],而不是一般认为的通过细胞间的紧密连接[2].一般来说,标记右旋糖酐是血脑屏障完整性的有价值的标记物,可以在小浓度下安全使用。生物素标记的形式特别有价值,因为它可以在光学和电子显微镜下可视化。

外围标记

脑源性蛋白可能作为血脑屏障完整性的标记物,因为它们在血脑屏障中有几种可能的机制。在生理条件下,从血浆中产生脑脊液涉及脉络膜丛的有效过滤过程,导致脑脊液中蛋白质的数量最少[246].然而,许多神经系统疾病与脑脊液蛋白水平升高有关。脑脊液中的蛋白质可以通过直接取样脑脊液(腰椎穿刺)或术中从脑室或蛛网膜下腔取样来检测。血脑屏障的完整性也可以通过增强计算机断层扫描或MRI来评估[247].

准确的非侵入性技术是首选,主要是分析多个纵向样本。有几种蛋白质只或几乎只存在于脑脊液中。beplay靠谱血脑屏障的任何功能障碍都可能导致蛋白向两个方向渗漏。因此,测定血清CSF蛋白水平是评估血脑屏障完整性的一种非侵入性方法,可能具有诊断价值[248].

目前,只有侵入性和昂贵的技术,如对比增强磁共振成像、ct扫描和腰椎穿刺可用于临床评估血脑屏障完整性。检测血液成分的变化已被提出作为预测血脑屏障破坏的另一种方法[248].鉴别血脑屏障缺损与神经元损伤具有重要的临床意义。在缺血性中风中,损伤和不可逆神经元细胞死亡之间的延迟提供了一个治疗机会窗口。如果血脑屏障开口在初始动脉闭塞后早期出现[249250],临床医生将有一个独特的机会,在神经元受损之前施用通常不含血脑屏障的药物(例如神经生长因子)。开放时间可能不可预测,因此外围,非侵入性,易于重复的测试将是有用的。

由于对神经元损伤的高度关注,以往许多生物化学标志物的研究都集中在测量神经元损伤的靶标上。然而,大多数神经系统疾病与血脑屏障通透性增加有关,因此,被认为表明神经元损伤的标志物可能表明血脑屏障功能障碍。正在研究的标记蛋白包括神经元特异性烯醇化酶(NSE)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和S100β(见图2)。4) [251].

图4
图4

蛋白质生物标志物蛋白质及其侧选择性。GFAP胶质原纤维酸性蛋白;分析了无神经元特异性烯醇化酶

S100β似乎很有希望,因为它的水平与血脑屏障的完整性相关,而不是与神经元损伤相关,不像单体转甲状腺素(TTR),一种神经元蛋白,可能被认为是打开血液- csf屏障的潜在标志[252].在正常受试者中,NSE更集中于血浆中,S100β主要存在于中枢神经系统液体中。因此,在没有神经元损伤的情况下,打开血脑屏障有望增加血浆S100β水平,同时保持NSE水平显着不变。

S100β主要在大脑中由星形胶质细胞的终足过程合成,并在那里积累。当血脑屏障被破坏时,S100β迅速释放到血液循环中[253254].在其他组织中也发现了S100β,但浓度较低[255256].虽然血浆中S100β的出现与血脑屏障开口密切相关,但S100β已被证明在血浆、脑脊液或两者中增加,这是不限于大脑的其他病理的结果。根据这些作者的说法,低水平的S100β通常存在于血脑界面和CSF中。同时,血脑屏障的破坏会导致血清中大脑S100β的突然出现[257].

结论

血脑屏障是中枢神经系统的基本组成部分。其功能和结构的完整性对于维持大脑微环境的稳态至关重要。血脑屏障功能的恶化可能在疾病的发病机制中发挥重要作用,因为血脑屏障动态响应与血流紊乱、自由基释放和细胞因子产生相关的许多事件。此外,许多神经系统疾病和病变与血脑屏障通透性增加有关,如肿瘤、高血压、痴呆、癫痫、感染、多发性硬化症和创伤。任何影响血脑屏障功能的疾病都会对脑血流和血管张力造成继发影响,进一步影响血脑屏障的运输。在这篇综述中,我们涵盖了血脑屏障的几个关键方面,包括其细胞成分的作用和功能,以及物理刺激(如剪切应力)的贡献。我们还研究了几种与血脑屏障损伤相关的神经系统疾病。最后,我们提供了目前评估血脑屏障在体内和体外生存能力的综合方法清单,并讨论了每种方法的优缺点。

数据和材料的可用性

不适用。

缩写

BBB:

血脑屏障

中枢神经系统:

中枢神经系统

CSF:

beplay靠谱

BCB:

Blood-CSF障碍

安全部队:

组织液

套:

紧密连接

P-gp:

22

BCRP:

乳腺癌抵抗蛋白

OATP:

有机阴离子转运多肽

CYP 450:

细胞色素P450

BM:

基底膜

电脑:

的周

NVU:

神经与血管的单位

ECs:

内皮细胞

PDGFR-b:

血小板衍生的生长因子b受体

RGS5:

g蛋白信号传导-5 (RGS5)调控因子

能:

Adherens连接

堵塞:

结粘附分子

佐薇:

Zonula occludens

运算单元:

脑脊髓炎

“绿带运动”:

多形性成胶质细胞瘤

MAGUKs:

膜相关鸟苷酸激酶样蛋白

鞠觉亮:

脒基kinase-like

ROS:

活性氧

没有:

一氧化氮

HBMECs:

人脑微血管内皮细胞

te:

跨内皮电阻

TM:

Thrombomodulin

肿瘤坏死因子-α:

肿瘤坏死因子-α

il - 6:

白细胞介素- 6

兆瓦:

分子量

PSA值:

极表面积

MRP:

多药耐药相关蛋白

CMT:

Carrier-mediated运输

RMT:

受体介导转运

SLC:

溶质载体

AMT:

Adsorptive-mediated transcytosis

低密度脂蛋白:

低密度脂蛋白

LRP1恰巧:

脂蛋白受体相关蛋白

马伯:

单克隆抗体

扶轮基金会:

转铁蛋白受体

DHA:

二十二碳六烯酸

MFSD2a:

主要促进物超家族结构域蛋白2a

ICAM1:

细胞间粘附分子

VCAM-1:

血管细胞黏附分子

LFA-1:

淋巴细胞功能相关抗原

VLA4:

极迟抗原4

VEGF:

血管内皮生长因子

MCP-1:

单核细胞趋化蛋白-1

AQP4:

Aquaporin-4

艾滋病毒:

人类免疫缺陷病毒

PICALM:

磷脂酰肌醇结合网格蛋白组装蛋白

APOR4:

载脂蛋白E

女士:

多发性硬化症

合:

辣根过氧化物酶

分析了无:

特异性神经元烯醇酶

GFAP:

胶质纤维酸性蛋白

竞技场队伍:

单体的转体基因

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致谢

不适用。

资金

这项工作得到了美国国立卫生研究院/国家药物滥用研究所2R01-DA029121-01A1、1R01DA049737-01和1R01NS117906-01对Luca Cucullo博士的支持。

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作者及单位

作者

贡献

所有作者都构思了这项研究并准备了手稿的起草。LC协助起草手稿和准备数据。LC还监督所有的研究并提供资金。所有作者都审阅了手稿。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

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Kadry, H., Noorani, B.和Cucullo, L.对血脑屏障结构、功能、损伤和完整性生物标志物的综述。流体屏障17, 69(2020)。https://doi.org/10.1186/s12987-020-00230-3

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关键字

  • 血脑屏障
  • 紧密连接
  • Transcytosis
  • 中断
  • 磁导率
  • 标记
  • 中枢神经系统
  • 神经炎症
  • 退行性
  • 三通
  • 完整性