血脑和血脑脊液屏障的分子生物学:异同beplay靠谱gydF4y2Ba

中枢神经系统(CNS)对信息的高效处理是一个重要的进化优势。因此，稳态机制已经发展为神经元信号传递提供了适当的环境，包括高度控制和稳定的微环境。提供这样的gydF4y2Ba环境gydF4y2Ba对于神经元来说，中枢神经系统的细胞外液通过三个主要的界面与变化的血液环境分离:在脑毛细血管处，血脑屏障(BBB)位于内皮细胞水平，将脑间质液(ISF)与血液分离;在四个脉络膜丛的上皮层，血脑脊液(CSF)屏障(BCSFB)，将CSF与CP ISF分开，以及蛛网膜屏障。beplay靠谱血脑屏障和脑csfb是血液和脑细胞外液之间最大的界面，它们通过复杂的形态特征，包括分别连接内皮细胞和上皮细胞的紧密连接(TJs)，阻止极性分子在细胞旁的自由扩散。本文首先对脑毛细血管内皮细胞和脑CP上皮细胞中TJs和粘附连接的分子生物学研究进行综述。然而，中枢神经系统的正常功能依赖于必需分子的持续供应，如血液中的葡萄糖和氨基酸，脑细胞外液和血液之间的电解质交换，以及有效地清除代谢废物和大脑ISF中多余的神经递质。因此，在脑毛细血管内皮细胞和脑脊液上皮细胞中表达了许多特定的转运蛋白，这些转运蛋白将营养物质和离子输送到中枢神经系统，并将废物和离子从脑脊液中清除。第二部分着重介绍了在这两种屏障上的各种溶质载体(SLC)转运蛋白的分子生物学特性，并强调了它们在这两种屏障上的表达差异。此外，许多血源性分子和外源药物由于其物理化学性质可以扩散到脑ISF，然后进入神经元膜。这些化合物的进入可能对神经传递和信号传导有害。因此，血脑屏障和BCSFB表达的转运蛋白积极地限制亲脂性和两亲性物质从血液中进入和/或从脑细胞外液中清除这些分子。 The third part of this review concentrates on the molecular biology of ATP-binding cassette (ABC)-transporters and those SLC transporters that are involved in efflux transport of xenobiotics, their expression at the BBB and BCSFB and differences in expression in the two major blood-brain interfaces. In addition, transport and diffusion of ions by the BBB and CP epithelium are involved in the formation of fluid, the ISF and CSF, respectively, so the last part of this review discusses molecular biology of ion transporters/exchangers and ion channels in the brain endothelial and CP epithelial cells.

中枢神经系统(CNS)中细胞外液的恒定和良好控制的组成对于有效的神经元处理是必不可少的。无脊椎动物的神经系统远没有哺乳动物的大脑复杂，神经胶质细胞形成的屏障保护它们免受体液成分波动的影响，这种安排也适用于一些祖先脊椎动物。随着中枢神经系统在进化过程中变得越来越复杂，内皮屏障出现，具有很强的选择优势。因此，除了少数鱼类外，所有现存的脊椎动物都有内皮血脑屏障(BBB)。gydF4y2Ba

血脑屏障(BBB)和血脑脊液屏障(BCSFBbeplay靠谱)分别由脑内皮细胞(BECs)和脉络膜丛(CP)上皮细胞形成。血脑屏障和BCSFB不仅是解剖屏障，而且是表达多种转运体、受体和酶的动态组织。脑毛细血管与影响血脑屏障通透性的血管周围星形细胞端足、周细胞和小胶质细胞密切相关，并与脑内皮细胞一起构成“神经血管单元”。gydF4y2Ba

这些屏障的两个主要功能是阻碍脑液和血液之间的自由扩散，并为必需营养素、离子和代谢废物提供运输过程。因此，本综述的目的是探讨血脑屏障和BCSFB中细胞连接、溶质载体转运体、atp结合盒体转运体和离子转运体的分子生物学异同。gydF4y2Ba

尽管血脑屏障(BBB)和血脑脊液屏障(BCSFB)之间有一些相似的特征，但应该记住，这两种结构的细胞基础及其主要功能是不同的:beplay靠谱血脑屏障位于脑毛细血管中，因此，它是一种内皮结构，其主要作用是保护大脑免受各种溶质血浆浓度的生理波动和可能干扰神经传递的血源性物质的影响，但同时也为血液和脑ISF之间的营养物质、代谢废物、信号分子和离子的交换提供机制。与此相反，BCSFB是由一层分泌脑脊液(CSF)的改良立方上皮CP形成的，这一过程可以被认为是该上皮的主要功能。beplay靠谱主要功能的差异与形态学和分子生物学的差异有关。gydF4y2Ba

脑毛细血管表达复杂的形态，提供了限制溶质扩散的内皮层特征;这是保护大脑免受血液中不需要的溶质的重要特征，紧密连接(Tjs)连接相邻的内皮细胞并阻塞细胞旁间隙。此外，BECs显示出较低的胞饮活性，内皮被脑侧的星形细胞端足层和周细胞进一步隔离，这对通透性施加了额外的限制。因此，BBBgydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba对离子的运动具有很高的阻力，其跨内皮电阻(TEER)在1500 Ω cm的范围内gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba(头部血管)，与3-33 Ω cm的TEER相比相当高gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba在其他组织中[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。脑内毛细血管总表面积约为100-150厘米gydF4y2Ba^2gydF4y2BaggydF4y2Ba^1gydF4y2Ba［gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]，估计整个大脑的长度约为20米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba［gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba]，提示血脑屏障可被认为是一个大而薄的膜，为血液和脑间质液(ISF)之间的交换过程提供了理想的条件。在考虑可交换的总面积时，应注意到脑毛细血管一直处于灌注状态，但随着脑血流量(CBF)的增加，它们会转向高血流量，或者随着脑血流量的减少，它们会转向低血流量[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

脉络膜丛是浮在脑脊液中的绒毛状结构，通过一根茎与室管膜相连。室管膜与CP的上皮层是连续的，后者由单层充满线粒体的细胞组成，并通过紧密的TJs连接在一起(图2)gydF4y2Ba1gydF4y2Ba) [gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。这些tj提供的TEER无法测量gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba在大多数动物中。然而,gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba在Ussing室中对牛蛙单侧第四脑室CP进行测量，结果显示CP值约为150 Ω cmgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba［gydF4y2Ba6gydF4y2Ba，比血脑屏障的阻力小得多。TEER值较低表明CPs属于漏性上皮，类似于肾脏和肠道的某些部分，形成等渗液，不会在组织中产生陡峭的上皮浓度梯度[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。这些渗漏的上皮细胞可以分泌大量的液体，但在这个过程中消耗的能量相对较少。CP上皮细胞顶端有致密的微绒毛被，很少发现纤毛;与此相反，室管膜细胞的顶端表面有大量的肌纤毛[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]，具有大小可变的罕见微绒毛。在CP上皮细胞的侧壁之间是复杂的交错，特别是靠近组织的血液侧，位于划分高度血管化结缔组织内基质的基板上;这些交错作用扩大了CP的表面积[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

脑内皮细胞(BECs)和脑CP上皮细胞(CPE)通过TJ和粘附连接(AJ)连接在一个连接复合体上[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。BECs也表达间隙连接，但其功能意义尚不清楚。TJ和AJ均由跨膜蛋白和细胞质斑块蛋白组成;斑块蛋白聚集完整的TJ蛋白，形成与支架蛋白和信号蛋白相互作用的平台。此外，在TJs水平上环绕每个内皮/上皮细胞的圆周肌动蛋白带对TJs的形成和正常功能很重要。gydF4y2Ba

紧密连接的蛋白质结构gydF4y2Ba

TJ的跨膜蛋白包括occludin、claudin和junctional adhesion molecules (JAM)-A、B和C [gydF4y2Ba11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba12gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba）.闭塞蛋白结构似乎对血脑屏障和BCSFB中TJs的正常闭塞功能至关重要。Occludin具有2个胞外环、4个跨膜结构域和3个胞质结构域;胞质结构域包括一个胞内短旋、n端结构域和一个150个氨基酸长的羧基(C-)端结构域[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba）.胞外环提供TJs的门状结构;认为第二回路主要决定TEER [gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。C-末端结构域与封闭带蛋白(ZO) -1、ZO-2和ZO-3结合，并与蛋白激酶C、酪氨酸激酶和磷酸肌肽3激酶等调节蛋白相互作用[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba，gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。occludin和claudin都是磷酸化蛋白，在侧链羟基磷酸化/去磷酸化时改变构象，从而影响与其他蛋白的相互作用;因此，调节蛋白主要具有激酶或磷酸酶活性。occludin的去磷酸化导致其与ZO蛋白的结合解体。小鼠中occludin的缺失会导致出生后生长迟缓，尽管TJs本身似乎功能正常[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]，这表明其他TJ蛋白弥补了闭塞蛋白的缺失。从胚胎干细胞中删除Occludin并不能阻止这些细胞分化为具有明显TJs的极化上皮细胞[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。occludin的n端部分在TJ组装中起重要作用;缺乏n端结构域的异常occludin对内皮细胞单层TJ功能造成了破坏性影响，实验揭示了这种活性gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba。这些单层膜未能形成高TEER，而小极性分子的细胞外扩散增加[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。Occludin也受到与TJs相关的两种蛋白的内吞循环的影响，一种是rabb家族g蛋白的成员Rab13，另一种是Rab13结合蛋白MICAL-L2(与CasL-like 2相互作用的分子)介导Occludin的特异性内吞循环(但不包括其他膜蛋白，如转铁蛋白受体)，这对维持功能性TJs很重要[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。一项研究表明，在阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆患者中，额叶白质中的闭塞蛋白阳性星形胶质细胞和少突胶质细胞明显多于年龄匹配的对照组[gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]，这可能表明TJ蛋白被周围的胶质细胞自噬。gydF4y2Ba

cladin是主要的屏障形成蛋白，在哺乳动物中包括一个由至少24个成员组成的多基因家族，是TJ链的重要结构成分。所有的claudin显示相同的结构模式:四个跨膜区域，两个胞外环和两个细胞质结构域，一个短的n端序列和一个长c端序列[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba）.来自两个相邻细胞的两个相邻的claudin通过亲同性claudin-claudin相互作用形成TJ链[gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]。细胞外环决定细胞外电荷的选择性，因此每种类型的claudin调节一定大小的一组分子的扩散。claudin 5的缺失对小鼠的大脑产生有害影响，导致早期死亡;这些效应是由于分子量<800 Da的分子的血脑屏障的大小选择性松动[gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。claudin c端结合细胞质蛋白，特别是ZO-1、ZO-2和ZO-3 [gydF4y2Ba24gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba）.螯合蛋白的适当相互作用对于选择性地限制细胞旁离子运动是必不可少的，这种运动产生血脑屏障的高TEER。这两种屏障之间的claudin含量的差异似乎在血脑屏障和BCSFB之间观察到的TEERs差异中起着重要作用[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba，gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]: claudins 3、5、12和1可能存在于BBB中[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba，gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]，而claudin 1、2、3和11在CP上皮中表达[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。最初认为claudin-1是CPE中最丰富的TJ蛋白，是CP TJs的标志物[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba];后来发现这是由于抗claudin-1抗体与claudin-3交叉反应而产生的伪产物;claudin-3似乎是CPE中最丰富的claudin [gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

这是从高盛的第二次实验中得知的[gydF4y2Ba29gydF4y2Ba由一层室管膜细胞组成的心室壁内层并不限制溶质的扩散。这种现象的分子基础是哺乳动物的室管膜细胞不表达TJs [gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]。然而，在一些鱼类和两栖动物中发现了复杂的tj [gydF4y2Ba31gydF4y2Ba，gydF4y2Ba32gydF4y2Ba]。此外，据报道，哺乳动物大脑在胚胎发育期间，室管膜细胞层形成类似于TJs的细胞连接，并为该层提供屏障特性[gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。这可能表明，这种脑脊液-脑屏障的消失可能与成年哺乳动物中更有效的上皮性BCSFB的发育有关。gydF4y2Ba

JAMs A、-B和C是免疫球蛋白超家族的成员，它们具有跨膜结构域、细胞外结构域、细胞外n端和细胞质C端[gydF4y2Ba34gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba）.JAMs在BECs和cpe的细胞内连接处表达，并与相邻细胞上的JAM分子具有不同的亲同性和亲异性相互作用模式，形成二聚体，是紧密连接结构的一部分[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]。短C端尾部包含一个结构域，介导与ZO-1、cingulin、连接相关蛋白AF6、紧密连接相关蛋白抗原7H6和支架蛋白的相互作用[gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]也包括可能作为蛋白激酶C (PKC)底物的磷酸化位点[gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。据认为，JAMs参与了TJ复合物中ZO-1和occludin的定位[gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]。在BECs和CPE中，跨膜TJ蛋白通过支架ZO蛋白1、2和3与细胞骨架连接[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba，gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]。这些蛋白属于膜相关鸟苷酸激酶蛋白家族。ZO蛋白为TJ蛋白提供细胞骨架锚定，并参与控制cladin的空间分布。Cingulin是一种类似肌球蛋白的蛋白质，它优先与球形头部的ZO蛋白结合，与尾部的其他Cingulin分子结合，并与肌动蛋白结合。肌动蛋白在所有ZO蛋白上都有已知的结合位点，在claudin, occludin和cingulin上[gydF4y2Ba38gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

利用基因表达序列分析(SAGE)对大鼠血脑屏障的研究提供了新鲜采集的大鼠脑微血管BECs的全面基因表达谱，并发现claudin 5的SAGE标记为16gydF4y2Ba^thgydF4y2Ba在bec中富集的50个最丰富的标签中[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]，在大鼠BEC SAGE目录中的相对丰度为52个标签/10万。其他TJ蛋白转录物较少:claudin 11 (18/100.000)， ZO-2(11/100.000)和ZO-1(3/100.000)，它们不在BECs中富集的50个最丰富的标签之列[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

通过与其他蛋白质的相互作用和/或作为细胞信号传导的结果，脑内的TJs是动态结构;蛋白质的空间分布可以在各种情况下改变。已经研究了包括脑缺血在内的病理生理条件下信号传导对TJ表达和完整性的影响gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba类似缺血的情况gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和炎症。缺氧改变BECs中Claudin 5的表达和定位gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba;变化伴随着TEER的下降[gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]。有报道称脑栓塞后BECs中occludin和ZO-1表达降低[gydF4y2Ba41gydF4y2Ba缺氧后occludin、ZO-1和ZO-2蛋白的定位发生改变gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba［gydF4y2Ba42gydF4y2Ba]。缺氧时，ZO-1和ZO-2向细胞核转移gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba一种伴随着细胞旁通透性增加的重新安置[gydF4y2Ba43gydF4y2Ba]。最近的研究也揭示了转化生长因子(TGF)-β-信号在TJ蛋白claudin-5、occludin和ZO-1表达中的重要作用[gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]。这些研究表明，外周炎性疼痛引起血清TGF-β1和脑组织中TGF-β受体、激活素受体样激酶-5 (ALK5)蛋白表达的减少;变化伴有TJ蛋白表达增加和血脑屏障细胞旁通透性增加[gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]。药理抑制ALK5可产生相同的效果，提示TGF-β/ALK5信号通路参与调节TJ蛋白的表达和/或其空间分布[j]gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]。此外，缺氧和再氧化过程中产生的氧化应激介导了血脑屏障细胞旁通透性的增加，这可能是由于occludin的定位改变，occludin远离TJ [gydF4y2Ba45gydF4y2Ba]。蛋白激酶C (PKC)参与控制BECs中TJ的表达，PKC同工酶nPKC-theta信号通路介导TJ蛋白重排，导致血脑屏障细胞旁通透性增加[j]gydF4y2Ba46gydF4y2Ba]。一项通过qPCR研究细胞培养诱导小鼠血脑屏障转录组变化的研究表明，与未培养和新分离的小鼠BECs相比，在单个培养细胞、与星形胶质细胞共培养的细胞和永生化细胞系中，claudin 5和occludin mRNA的相对含量显著下降[gydF4y2Ba47gydF4y2Ba]。这一发现可以解释与BEC细胞培养物的TEER相比，BEC细胞培养物的TEER相当低gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

Adherens连接gydF4y2Ba

粘附连接(AJs)是由钙粘蛋白和相关蛋白插入肌动蛋白丝形成的特化细胞-细胞连接。钙粘蛋白的最佳功能需要其C端与连环蛋白结合;钙粘蛋白直接与β-连环蛋白和p120连环蛋白结合，后者可以与α-连环蛋白结合，而α-连环蛋白又与肌动蛋白结合[gydF4y2Ba48gydF4y2Ba]。在内皮细胞中，存在血管内皮(VE)钙粘蛋白[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba，gydF4y2Ba49gydF4y2Ba];但有研究表明，形成屏障的内皮细胞(即BECs)和形成屏障的上皮细胞(即CPE)主要表达cadherin-10，而VE的cadherin表达较少[gydF4y2Ba50gydF4y2Ba]。另一方面，不具有血脑卒中特性的脑微血管(即心室周围器官和CP毛细血管)仅表达VE-cadherin，不表达cadherin-10 [gydF4y2Ba50gydF4y2Ba]。此外，在失去血脑卒中特性的多形性胶质母细胞瘤的微血管中，表达VE-cadherin而不是cadherin-10 [gydF4y2Ba50gydF4y2Ba]。这些发现表明，钙粘蛋白-10在血脑屏障和BCSFB的发展和维持中具有重要作用。钙粘蛋白通过直接激活磷酸肌醇激酶来调节内皮功能，磷酸肌醇激酶是一种信号系统，在细胞骨架的组织中起作用，并与血管内皮生长因子(VEGF)受体2形成复合物。因此，钙粘蛋白介导的信号传导对于内皮细胞层的完整性和新血管的空间组织是重要的[gydF4y2Ba51gydF4y2Ba]。至少有四种连环蛋白，β， α， χ和p120在血脑屏障上表达，β-连环蛋白将钙粘蛋白与α-连环蛋白连接，α-连环蛋白将复合物与细胞骨架的肌动蛋白网络结合。gydF4y2Ba49gydF4y2Ba]。然而，一项研究挑战了这一观点，因为它无法证实肌动蛋白与预先形成的E-cadherin-β-catenin-α-catenin复合物结合[gydF4y2Ba52gydF4y2Ba]。如上所述，CPE表达cadherin-10，而CP毛细血管表达VE-cadherin [gydF4y2Ba50gydF4y2Ba]。目前在CP上皮中仅检测到α和β两种连环蛋白，α-连环蛋白与肌动蛋白网络结合[gydF4y2Ba52gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

综上所述，BECs和CP上皮在t和AJs的组织结构上有许多相似之处;主要区别在于CPE提供了一个屏障，提供更低的TEER值，并且比BBB限制更少。这种差异背后的分子组织可能与不同的claudin的表达有关，因为这些蛋白质在屏障大小选择性和对细胞外离子运动的选择性中起着重要作用。gydF4y2Ba

TJs限制细胞外细胞层间的扩散。因此，亲水分子不能轻易地通过简单的扩散进入脑ISF或CSF，而必须通过跨细胞途径跨层转移。另一方面，脂溶性非极性分子容易扩散到脂质双分子层中，从而影响细胞膜的组成。后一个过程可能对大脑功能产生有害影响。因此，总的来说，血脑屏障和BCSFB在分子运输方面具有相似的功能组织:它们在膜中表达各种蛋白质，这些蛋白质要么利用载体介导的溶质跨细胞运输，维持脑ISF的最佳组成，要么利用atp驱动的亲脂分子外排，后一过程在维持脑细胞中的脂质双层中起重要作用[gydF4y2Ba53gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

介导不直接偶联ATP水解的溶质转运的蛋白质属于溶质载体超家族(SLC);这个家族包括便利转运体、离子偶联转运体和不需要ATP的交换体。它们促进单糖的膜运输[gydF4y2Ba54gydF4y2Ba]，氨基酸[gydF4y2Ba55gydF4y2Ba]，单羧酸[gydF4y2Ba56gydF4y2Ba]，维生素[gydF4y2Ba57gydF4y2Ba]，核苷[gydF4y2Ba58gydF4y2Ba，gydF4y2Ba59gydF4y2Ba]，嘌呤[gydF4y2Ba60gydF4y2Ba]和嘧啶[gydF4y2Ba61gydF4y2Ba碱、离子和两亲分子(有机阴离子和有机阳离子)。第二个超家族由ATP结合盒(ABC)蛋白组成，它们直接将分子从脂质双分子层的外排转运与浓度梯度耦合到ATP水解[gydF4y2Ba53gydF4y2Ba]。由于abc转运体的存在，大量溶质和外源生物进入中枢神经系统的转移速率远低于它们的亲脂性(pH值为7.4时表示为logD辛醇/缓冲分配系数)。gydF4y2Ba

血脑屏障和脑脊液在slc和ABC转运蛋白的表达方面存在很大差异。此外，其中一些转运蛋白在两个屏障的两个膜中都有表达，在面对脑液的膜和面对血液/CP ISF的膜中;其他转运蛋白仅插入管腔膜或腔膜。gydF4y2Ba

葡萄糖转运蛋白gydF4y2Ba

葡萄糖是哺乳动物大脑的主要能量来源，这种底物的持续供应对维持正常的大脑功能至关重要[gydF4y2Ba62gydF4y2Ba]。大脑会迅速分解葡萄糖，这就造成了葡萄糖从血液到大脑ISF的下降梯度，葡萄糖转运到大脑是由促进性葡萄糖转运蛋白介导的。葡萄糖从血液输送到大脑需要穿过血脑屏障的内皮细胞和神经元和神经胶质的质膜。还有几条证据表明星形胶质细胞和神经元之间存在代谢偶联，星形胶质细胞利用葡萄糖并将乳酸释放到ISF中[gydF4y2Ba63gydF4y2Ba，gydF4y2Ba64gydF4y2Ba]。乳酸随后被神经元吸收，作为一种重要的燃料。星形胶质细胞似乎形成葡萄糖进入大脑时面临的第一个细胞屏障，它们的理想位置是提供神经元活动和葡萄糖摄取之间的耦合。gydF4y2Ba

平衡葡萄糖转运蛋白GLUT的几种同工型已在大脑中被发现，其中包括GLUT1 (Human Genome Organization, HUGO，名称SLC2A1) [gydF4y2Ba65gydF4y2Ba]， 3 (slc2a3) [gydF4y2Ba66gydF4y2Ba]及8 (SLC2A8) [gydF4y2Ba67gydF4y2Ba]。GLUT - 1是哺乳动物细胞中普遍存在的葡萄糖转运蛋白，在大脑中含量丰富;它也只在血脑屏障表达，特别是在血脑屏障的腔膜和CPE细胞中表达(图2)gydF4y2Ba3 a, BgydF4y2Ba) [gydF4y2Ba62gydF4y2Ba]。因此，毫不奇怪，一项大鼠血脑屏障转录组研究显示，GLUT1标签位于大鼠脑微血管中最丰富的标签的15个范围内，此外还有编码p -糖蛋白(P-gp)、转铁蛋白受体和甲状腺激素转运蛋白Oatp1c1的mRNA对应的标签。与其他溶质载体家族成员的标签相比，它也是最丰富的标签，表明血脑屏障中葡萄糖运输对大脑稳态的重要性[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]。关于这项研究，应该指出的是，在前15名中至少有几个标签实际上与网织红细胞(如血红蛋白β链)中表达的基因相关，这可能是由于红细胞污染了脑微血管[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]。GLUT1的分子量(MW)介于45 kDa(较小MW物种)至55 kDa(较大MW物种)之间[gydF4y2Ba68gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

大多数GLUT1动力学参数已经在红细胞和gydF4y2Ba非洲爪蟾蜍gydF4y2Ba卵母细胞在亚生理温度(20°C)下使用零通量估计，葡萄糖的Km为1.6-4.6 mM和16.9-26.2 mM(等交换法)[gydF4y2Ba69gydF4y2Ba]。然而，最近的一项研究对培养物中的BECs进行了多室数据分析，发现Km为1.5-3.5 mM [gydF4y2Ba70gydF4y2Ba]。较大的毫米波存在于微血管中[gydF4y2Ba71gydF4y2Ba]，较小的种类存在于神经元和神经胶质细胞中，中间种类存在于CPE中[gydF4y2Ba72gydF4y2Ba]。不同的分子量与n链糖基化的差异有关，也可能影响对葡萄糖的亲和力。不同糖基化状态的其他功能影响尚不清楚，尽管有证据表明它们与GLUT1运输和底物亲和力有关。gydF4y2Ba

GLUT 1的表达受缺氧诱导因子1 (HIF-1)的控制，HIF-1是细胞适应氧气分压降低的关键调节因子[gydF4y2Ba73gydF4y2Ba]。HIF-1α蛋白在常氧条件下是不稳定的，并通过脯氨酸羟化酶的活性不断降解[gydF4y2Ba74gydF4y2Ba]。在缺氧时，HIF-1α蛋白通过脯氨酸羟化酶活性的降低而稳定下来，与它的结合伙伴HIF-1β结合，并易位到细胞核中与缺氧反应的顺式元件结合[j]。gydF4y2Ba75gydF4y2Ba]。通过这一机制，HIF-1激活了多个参与血管生成和代谢的基因，包括那些调节葡萄糖摄取和利用的基因[gydF4y2Ba73gydF4y2Ba]。研究表明，短暂性脑缺血会导致HIF-1“下游”基因的增加，包括GLUT1的表达[gydF4y2Ba76gydF4y2Ba]。然而，在正常条件下，这种信号通路是否在控制GLUT1表达中起作用尚不清楚。最近的一项研究表明，在原代培养的BECs中，钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)介导的葡萄糖摄取在缺血样条件下被诱导gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba永久性大脑中动脉闭塞时也会诱发gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba［gydF4y2Ba77gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

GLUT1对大脑稳态的重要性可以在一种称为GLUT1缺乏综合征的罕见遗传疾病中观察到[gydF4y2Ba78gydF4y2Ba]由GLUT1基因的杂合突变引起，并作为常染色体隐性性状遗传[gydF4y2Ba79gydF4y2Ba]。在这种情况下，大脑发育和功能受到严重影响，出现小头畸形和许多其他中枢神经系统症状/体征，包括发育迟缓、智力残疾、痉挛、共济失调、构音障碍和肌阵挛[gydF4y2Ba80gydF4y2Ba，gydF4y2Ba81gydF4y2Ba]。在小鼠的GLUT1基因杂合突变(GLUT1)后也观察到类似的结果gydF4y2Ba^+/-gydF4y2Ba小鼠)，这种情况与BECs中GLUT1的表达减少有关。这些动物表现出与glut1缺乏患者相似的症状，包括小头畸形、癫痫发作、不协调和痉挛[gydF4y2Ba82gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

也有假设认为GLUT 1下调可能与阿尔茨海默病(AD)的神经元缺陷有关。MooradiangydF4y2Ba等gydF4y2Ba。1993年的研究表明，AD患者的大脑皮层中GLUT1蛋白含量低于对照组[gydF4y2Ba83gydF4y2Ba]。目前尚不清楚的是，AD患者皮质样品中GLUT1表达的减少是由受影响组织的需求减少引起的，还是葡萄糖可用性降低可能是神经元变性的原因之一。区域葡萄糖摄取研究表明，被诊断为与年龄相关的认知能力下降的个体在几个皮质区域的葡萄糖摄取减少[gydF4y2Ba84gydF4y2Ba]。MosconigydF4y2Ba等gydF4y2Ba。［gydF4y2Ba85gydF4y2Ba表明海马体葡萄糖摄取的减少可以在临床诊断前预测AD相关的认知能力下降。然而，考虑到GLUT1的动力学性质[gydF4y2Ba70gydF4y2Ba]，即使血脑屏障的GLUT1表达减少，它也应该与足够的葡萄糖下坡运输有关，以提供足够的燃料来支持神经元活动。gydF4y2Ba

似乎血脑屏障的GLUT1表达也受到星形胶质细胞和其他胶质细胞的影响，因此当大脑需要更多的葡萄糖时，BECs中的GLUT1表达上调。ReginagydF4y2Ba等gydF4y2Ba。［gydF4y2Ba86gydF4y2Ba]发现用从葡萄糖剥夺星形胶质细胞中获得的条件培养基处理可增加大鼠BECs内皮细胞GLUT1的表达和葡萄糖摄取;然而，当星形胶质细胞维持在正常条件下时，用星形胶质细胞条件培养基处理的内皮细胞中GLUT1的表达没有变化。这表明缺氧星形胶质细胞释放体液因子，上调BECs中GLUT1的表达。Yeh提供了对提议机制的进一步了解gydF4y2Ba等gydF4y2Ba。［gydF4y2Ba87gydF4y2Ba研究发现，缺氧条件下来自大鼠C6胶质瘤细胞的条件培养基上调了大鼠BECs中葡萄糖- GLUT1的表达，而缺氧条件下来自C6细胞的条件培养基则没有显著影响。这种作用很可能是由VEGF介导的，VEGF也是HIF-1的“下游”基因[gydF4y2Ba73gydF4y2Ba];当C6细胞转染VEGF小干扰RNA降低VEGF mRNA表达后，发现缺氧条件下转染细胞的条件培养基不再上调BECs中GLUT1的表达，在缺氧条件培养基中加入VEGF中和抗体也有类似的效果[gydF4y2Ba87gydF4y2Ba]。有趣的是，原代培养的大鼠BECs经常表达GLUT3，这是一种存在于神经元中而不存在于脑毛细血管中的转运体gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba［gydF4y2Ba86gydF4y2Ba]，这可能是BECs在文化中去分化的标志。gydF4y2Ba

脑脊液中的葡萄糖约为血浆葡萄糖的50-60%，这导致脑脊液呈下坡梯度。研究表明，脑脊液中有净葡萄糖从脑脊液毛细血管转移到脑脊液gydF4y2Ba原位gydF4y2Ba这一过程为NagydF4y2Ba^+gydF4y2Ba独立(gydF4y2Ba88gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

免疫细胞化学研究显示大鼠、小鼠和家兔具有弥漫性GLUT1免疫反应[gydF4y2Ba89gydF4y2Ba，gydF4y2Ba90gydF4y2Ba基底外侧CPE膜染色更密集(图2)gydF4y2Ba3 bgydF4y2Ba）.其他研究无法证实GLUT3 [gydF4y2Ba91gydF4y2Ba]和GLUT2 (SLC2A2) [gydF4y2Ba92gydF4y2Ba]存在于CP上皮。免疫金电镜研究显示CP毛细血管中GLUT1染色非常密集，而CPE染色较弱[gydF4y2Ba93gydF4y2Ba]。有趣的是，本研究发现，虽然基底外侧膜上有GLUT1染色，但在根尖膜上几乎没有[gydF4y2Ba93gydF4y2Ba，表示低表情。高亲和力己糖激酶1在CPE中大量存在[gydF4y2Ba91gydF4y2Ba]，这可能表明GLUT1摄取的葡萄糖主要用于满足CPE的高代谢需求。关于钠依赖性葡萄糖转运蛋白1 (SGLT1)在CPE中的表达的报道是相互矛盾的gydF4y2Ba3 bgydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

总之，葡萄糖转运体在BECs和CPE中的功能作用是不同的;前者向大脑ISF提供葡萄糖的跨细胞通量，这对于为大脑提供主要燃料至关重要;后者似乎在提供葡萄糖以支持CPE代谢需求方面更为重要。gydF4y2Ba

氨基酸转运体gydF4y2Ba

大脑需要几种必需氨基酸(AA)来合成蛋白质;尽管脑吸收循环氨基酸的限速步骤是血脑屏障运输[gydF4y2Ba94gydF4y2Ba]，在正常的生理条件下，脑蛋白质的合成不受氨基酸可用性的限制[gydF4y2Ba95gydF4y2Ba]。结果显示，氨基酸从血液流入脑的速度与氨基酸与脑蛋白结合的速度近似[gydF4y2Ba94gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

大多数必需氨基酸是中性的，具有长链或粗链，是一些系统l氨基酸转运体(LAT)的底物[gydF4y2Ba96gydF4y2Ba]。LAT1 (SLC7A5)被认为是血脑屏障上主要的AA转运体;免疫组织化学分析显示，LAT1在大鼠管腔和腔膜的BECs中表达(图2)gydF4y2Ba3gydF4y2Ba）.研究表明，事实上，通过克隆小鼠编码4F2轻链(4F2lc)的cDNA可诱导非洲爪蟾卵母细胞中的LAT1活性，但其转运和插入细胞膜主要依赖于与4F2重链(4F2hc)共表达为4F2lc-4F2hc共价复合物(也称为CD98膜抗原)[gydF4y2Ba97gydF4y2Ba]。这强调了4F2重链在将LAT1/4F2lc带入质膜和插入质膜中的重要性。人类和大鼠的4F2hc在单独插入细胞膜时诱导所谓的y+ l样活性(碱性氨基酸的钠依赖性转运和中性氨基酸的钠依赖性转运)。相比之下，在中国仓鼠卵巢细胞中瞬时转染大鼠4F2hc导致L-异亮氨酸转运增加，并以L系统为特征[gydF4y2Ba98gydF4y2Ba，gydF4y2Ba99gydF4y2Ba]。因此，4F2hc似乎对LAT1的正常功能至关重要，但该蛋白本身介导氨基酸运输。qPCR结果显示，在小鼠BECs中，4F2hc mRNA在所有AA转运体mRNA中含量最高[gydF4y2Ba98gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

然而，RT-PCR数据和动力学分析[gydF4y2Ba^3.gydF4y2BaH]-亮氨酸摄取，揭示对该底物具有较低亲和力的LAT2 (SLC7A6)也在培养的大鼠BECs中表达[gydF4y2BaOne hundred.gydF4y2Ba]。脑内氨基酸运输的动力学分析提供的数据表明，LAT1和LAT2对小的中性氨基酸、丙氨酸、丝氨酸和半胱氨酸具有亲和力[gydF4y2Ba101gydF4y2Ba]。然而，应该注意的是，qPCR显示，原代培养的小鼠BECs显著下调了所有编码AA转运体的mrna [gydF4y2Ba47gydF4y2Ba]。一些必需氨基酸是阳离子的;这些物质通过钠离子从血液输送到大脑gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba-依赖饱和载波，系统ygydF4y2Ba^+gydF4y2Ba(SLC7A1)，存在于血脑屏障管腔侧(图2)gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)和y的表达式gydF4y2Ba^+gydF4y2BaBECs在全脑匀浆中的表达量超过38倍[gydF4y2Ba102gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

除了LAT1外，其他几个AA转运蛋白也存在于BECs的管腔、脑isf面侧(图1)gydF4y2Ba3gydF4y2Ba）.系统A (SLC38A2)(丙氨酸偏好)首次被表征，先前的动力学研究表明它积极运输小的非必需中性氨基酸[gydF4y2Ba103gydF4y2Ba]。至少还有四个NagydF4y2Ba^+gydF4y2Ba-依赖载体存在于腔膜上:系统ASC (SLC1A5)偏好丙氨酸、丝氨酸和半胱氨酸，[gydF4y2Ba104gydF4y2Ba]，系统BogydF4y2Ba^+gydF4y2Ba(SLC7A3)用于基本原子吸收剂[gydF4y2Ba105gydF4y2Ba]，系统N (SLC38A5)用于富氮AA(谷氨酰胺、天冬酰胺和组氨酸)[gydF4y2Ba106gydF4y2Ba]和兴奋性氨基酸转运蛋白(EAAT) (SLC1A1-3)，介导天冬氨酸和谷氨酸的转运[gydF4y2Ba107gydF4y2Ba]。小的氨基酸、丙氨酸和丝氨酸由两个Na转运gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba仅位于腔膜内的依赖转运系统[gydF4y2Ba105gydF4y2Ba:系统A，这可能是Na的主要路径gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba-依赖的丙氨酸运输，Km为0.6 mM，系统ASC也显示出对大中性AA的亲和力。这两种运输系统的生理重要性尚不清楚，但它们可能与大脑的AA外排有关。gydF4y2Ba

钠依赖性系统EAAT值得关注，因为它允许谷氨酸从大脑中净去除。血中谷氨酸浓度50 ~ 100 μM [gydF4y2Ba107gydF4y2Ba，gydF4y2Ba108gydF4y2Ba];全脑匀浆超过10 mM，而脑ISF通常保持在2 μM以下[gydF4y2Ba109gydF4y2Ba]。如果谷氨酸在大脑ISF中积累，它可以发挥神经毒性，因为通过它对代谢NMDA受体的作用，它可以导致CagydF4y2Ba^++gydF4y2Ba超负荷，引起神经损伤或死亡的[gydF4y2Ba110gydF4y2Ba]。谷氨酸在神经传递过程中被释放，但通常被神经元和邻近的星形胶质细胞迅速吸收。然而，在脑缺血和/或缺氧期间，这种AA在脑ISF中积累，特别是在富含谷氨酰胺能神经元的区域。在BECs的腔侧存在三个eaat, EAAT1 (SLC1A1)， EAAT2 (SLC1A2)和EAAT3 (SLC1A3) [gydF4y2Ba107gydF4y2Ba，gydF4y2Ba110gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)，它们的作用似乎对防止兴奋性毒性很重要，因为它们积极地将谷氨酸从ISF转移到BEC细胞质中。在血脑屏障的管腔侧，谷氨酸通过促进性谷氨酸转运体X运输gydF4y2Ba_GgydF4y2Ba^-gydF4y2Ba［gydF4y2Ba110gydF4y2Ba]。已经证明，用谷氨酸清除剂草酸盐清除血液中的谷氨酸可以增加大脑中过量谷氨酸的外排，减少闭合性脑损伤后的脑损伤[gydF4y2Ba111gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

脑脊液中氨基酸浓度的现有数据不一致，但脑脊液与血浆的比值明显低于1，范围从<0.1的神经递质，如甘氨酸和谷氨酸，到> 0.1的小中性AAs [gydF4y2Ba112gydF4y2Ba]。早期的功能研究表明，许多中性AA以及谷氨酸和天冬氨酸被Na带过CPE的管腔侧gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba-独立机制[gydF4y2Ba113gydF4y2Ba]。后来发现，CPE表达LAT1 [gydF4y2Ba114gydF4y2Ba]，这可能是观测到Na的原因gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba-独立的AA摄取，但该转运体的表达量低于BECs中的表达量(图2)gydF4y2Ba3 bgydF4y2Ba）.在BECs中大量存在的第二种AA转运蛋白是ygydF4y2Ba^+gydF4y2BaAA转运蛋白，也被发现存在于CPE的转录水平;然而，其在CP中的丰度低于BECs [gydF4y2Ba102gydF4y2Ba]。先前的功能性摄取研究表明，精氨酸和亮氨酸通过单独的运输过程被绵羊CP的血液侧吸收，而与中性氨基酸没有交叉抑制作用[gydF4y2Ba115gydF4y2Ba]。摄取研究表明，CPE表达系统N，而小中性AA(由系统A和ASC介导)的转运活性缺失[gydF4y2Ba116gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba3 bgydF4y2Ba)，这证实了普雷斯顿和西格尔[gydF4y2Ba115gydF4y2Ba]离体灌注CP对A和ASC底物的摄取非常低。脑室内的脉络膜丛上皮细胞和室管膜细胞均表达介导HgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba化学计量量为1h的共输运gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba/1个氨基酸[gydF4y2Ba117gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba3 bgydF4y2Ba);然而，它的作用并不十分明确。LYAAT-1在溶酶体的氨基酸主动外排中起作用，在中枢神经系统中，它也大量存在于神经元中[gydF4y2Ba117gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

利用大鼠脑室-脑池灌注，研究表明，脑脊液侧脉络膜丛对天冬氨酸和谷氨酸的积累是饱和的、立体特异性的，不受中性氨基酸类似物的抑制，并且天冬氨酸和谷氨酸是共享的[gydF4y2Ba118gydF4y2Ba]。最近的一项人体研究表明，与血脑屏障相反，CPE不表达EAATs [gydF4y2Ba119gydF4y2Ba]，这表明它通常在从脑细胞外液中去除这些兴奋性神经递质方面不起积极作用。然而，在CP肿瘤中，去分化的CP细胞表达EAAT1;这一特征将肿瘤性CP与正常CP区分开来，可作为有用的诊断工具[gydF4y2Ba119gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

Monocarboxylate转运蛋白gydF4y2Ba

如上所述，中枢神经系统是一个专性的葡萄糖消耗者，几乎完全依赖于来自体循环的葡萄糖供应。然而，一些研究结果表明，胶质细胞和神经元使用葡萄糖作为燃料的程度不同:星形胶质细胞吸收通过BECs运输的葡萄糖，并将其用于糖酵解，产生乳酸，乳酸被释放到ISF中，随后被周围的神经元吸收[gydF4y2Ba120gydF4y2Ba]。此外，有证据表明，发育过程中的神经元在神经元迁移过程中使用乳酸作为重要的能量来源gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba在小鼠出生后第1-3天，大脑中乳酸运输的阻断导致顶叶皮层的细胞结构紊乱，这可能是由于皮层神经元迁移的干扰和神经元细胞死亡的增加[gydF4y2Ba121gydF4y2Ba]。乳酸的pKa为3.9，因此在生理ph下，它几乎完全以乳酸阴离子的形式存在。质子和乳酸或其他单羧酸阴离子都需要一种特定的转运机制才能穿过细胞膜，这是由质子连接的单羧酸转运体(mct)提供的[gydF4y2Ba122gydF4y2Ba]。至今已发现14个mct [gydF4y2Ba123gydF4y2Ba]。大脑中存在四种mct: MCT1, MCT2, MCT4和MTC8，它们选择性地存在于不同的细胞类型和膜结构域中[gydF4y2Ba124gydF4y2Ba]。MCT4在星形胶质细胞中表达，其主要作用是将糖酵解过程中产生的乳酸输出到ISF;乳酸通过MCT2转运到神经元中[gydF4y2Ba124gydF4y2Ba]。BECs在管腔膜和管腔膜以及胞内细胞器中表达MCT1 (SLC16A1)gydF4y2Ba3gydF4y2Ba) [gydF4y2Ba125gydF4y2Ba与其他mct (Km 3.5 mM)相比，该转运蛋白对乳酸具有相当高的亲和力，[gydF4y2Ba124gydF4y2Ba])。MCT8 (SLC16A2) mRNA和蛋白在脑微血管中也有表达[gydF4y2Ba126gydF4y2Ba]。人类MTC8转运体介导甲状腺激素的转运，转运对甲状腺激素信号传导的重要性被发现，人类单羧酸转运体-8 (MCT8)失活突变导致Allan-Herndon-Dudley综合征，这是一种x连锁发育障碍，以中枢神经系统甲状腺激素缺乏引起的张力低下、痉挛、肌肉无力、神经问题和认知障碍为特征[gydF4y2Ba127gydF4y2Ba]。在正常生理条件下，人类血浆乳酸低于1mm，而在脑ISF中则高于3mm [gydF4y2Ba64gydF4y2Ba]。在这种情况下，血脑屏障上的MCT1可能在将乳酸从大脑ISF中清除到血液中发挥作用，以避免其在大脑中积累。然而，在饥饿期间，当遵循生酮饮食或缺氧条件下，血浆乳酸和酮体增加，因此血脑屏障的梯度可能会改变。研究表明，大鼠饮食诱导的酮症会导致血脑屏障MCT1的大幅上调，这与大脑对血浆酮体的提取增加有关[gydF4y2Ba128gydF4y2Ba]。有趣的是，大鼠BBB转录组研究显示，鉴定MCT7 (Slc家族16成员6)的标签是微血管SAGE目录中第二丰富的标签，其丰度仅略低于GLUT1 [gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

CPE主要表达MTC8, MTC8位于根尖表面，被认为参与甲状腺激素的运输[gydF4y2Ba126gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba3 bgydF4y2Ba）.它也表达MTC1，但表达水平远低于BECs，该异构体的细胞定位包括基底外侧膜和根尖膜[gydF4y2Ba129gydF4y2Ba]，而在CPE中未发现MTC2转录本[gydF4y2Ba130gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

肽转运体和受体gydF4y2Ba

多肽输送到大脑具有重要的生理和临床意义，因为在许多神经退行性疾病中，已经发现各种生长因子/神经活性肽的应用可以保护神经元和/或刺激神经元生长和修复，从而改善神经系统疾病的预后。基于肽的淀粉样蛋白-β (Aβ)聚集抑制剂已被证明可以减少阿尔茨海默病转基因小鼠模型中Aβ的沉积[gydF4y2Ba131gydF4y2Ba]。此外，神经生长因子(NGF)在阿尔茨海默病动物模型中显示出减少神经元变性的能力[gydF4y2Ba132gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba数据表明，神经营养因子如NGF、胶质细胞系衍生神经营养因子(GDNF)、脑源性神经营养因子(BDNF)和几种神经营养因子(NTs)治疗可诱导亨廷顿病特定神经元群的存活[gydF4y2Ba133gydF4y2Ba]。也有人尝试使用GDNF、BDNF、IGF和NT-4/5来再生帕金森病现有多巴胺能神经元的治疗策略[gydF4y2Ba134gydF4y2Ba，gydF4y2Ba135gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

然而，完整肽的血脑转移仍然存在争议。由于肽键的存在，多肽不能使用AA转运系统来促进转运(有关综述见[gydF4y2Ba136gydF4y2Ba])。即使含有LNAAs的二肽也没有显示出可测量的对血脑屏障上LAT1的促进运输的亲和力[gydF4y2Ba137gydF4y2Ba]。然而，有特定的转运系统介导多肽的转运。隶属于肽转运蛋白(PTR)家族的肽转运蛋白是溶质载体蛋白(SLC15A)，负责二肽和三肽的膜转运[gydF4y2Ba138gydF4y2Ba]。另一个肽转运蛋白家族(PTS)，包含至少9个成员(PTS1-9)，介导较大肽的转运(链中超过3个AAs)，在许多组织中主要作为外排泵，从细胞膜中去除亲脂肽。PTR家族包括四个成员，两个肽转运蛋白PEPT1和2 (SLC15A1-2)和两个也转运二肽的组氨酸转运蛋白(PHT1和2,SLC15A3-4)。PTRs将底物在膜上的运动与质子沿向内的电化学质子梯度的运动结合起来[gydF4y2Ba138gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

早期研究表明精氨酸抗利尿激素(AVP) [gydF4y2Ba139gydF4y2Ba]，脑啡肽[gydF4y2Ba140gydF4y2Ba，gydF4y2Ba141gydF4y2Ba]， δ睡眠诱导肽[gydF4y2Ba142gydF4y2Ba]和黄体生成素释放激素(LHRH)在豚鼠脑内有可测量的体积分布gydF4y2Ba原位gydF4y2Ba血流灌注，血脑转移率为10gydF4y2Ba^3.gydF4y2Ba-10年gydF4y2Ba^4gydF4y2Ba比载体介导的氨基酸运输速率低1倍。四肽酪氨酸黑素细胞刺激抑制因子1 (Tyr-MIF-1)是第一个通过饱和系统从血液传递到大脑的肽[gydF4y2Ba143gydF4y2Ba]。尽管到目前为止还没有证据表明在BECs中存在任何可以介导二肽和三肽外排运输的PTR四种成员，但这些细胞可能至少表达一些位于腹腔侧的PTS成员，这些成员介导来自脑ISF的几种小肽的外排运输:脑啡肽、tir - mif -1、精氨酸抗利尿素(AVP)和LHRH [gydF4y2Ba144gydF4y2Ba]。例如，垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)具有抗缺血的神经保护作用，可以通过血脑屏障，但其外排是由PTS-6介导的，严重限制了其净进入脑ISF。然而，当通过反义靶向抑制BECs中PTS-6的表达时，脑内PACAP的积累显著增加[gydF4y2Ba145gydF4y2Ba]，这表明该转运体的主要作用是外排转运。因此，肽的血脑屏障运输系统可能参与阻碍完整肽的血-脑ISF转移。由于BECs中存在各种修饰AA侧链或水解肽键的酶，肽的脑递送进一步受阻。这些酶包括γ-谷氨酰转肽酶、芳香酸脱羧酶、二肽基(氨基)肽酶IV和氨基肽酶A和N [gydF4y2Ba146gydF4y2Ba]。然而，研究表明，一些神经肽，当存在于毛细血管中时，可以以完整的形式转移到大脑ISF，如DSIP [gydF4y2Ba147gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

较大的多肽和蛋白质在BECs的管腔侧有受体，可以利用受体介导的胞吞作用通过血脑屏障，这一机制在胰岛素中得到了揭示[gydF4y2Ba148gydF4y2Ba]，转铁蛋白[gydF4y2Ba149gydF4y2Ba]，某些细胞因子[gydF4y2Ba150gydF4y2Ba]，瘦素[gydF4y2Ba151gydF4y2Ba，gydF4y2Ba152gydF4y2Ba]，免疫球蛋白G [gydF4y2Ba153gydF4y2Ba]和胰岛素样生长因子[gydF4y2Ba154gydF4y2Ba]。似乎Aβ也可以通过受体介导的胞吞作用通过血脑屏障。该肽(MW ~4500 Da)在血浆中与多种蛋白结合，包括白蛋白、载脂蛋白E (apoE)、载脂蛋白J (apoJ)、甲状腺转甲状腺素(TTR)、α2-巨球蛋白(α2M)和低密度脂蛋白受体相关蛋白-1 (LRP1) [gydF4y2Ba155gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba157gydF4y2Ba]。有证据表明，Aβ通过血脑屏障流入大脑涉及该肽与晚期糖基化终产物(RAGE)受体的结合和随后的受体介导的胞吞作用[gydF4y2Ba158gydF4y2Ba]。晚期糖基化终产物(AGE)在血脑屏障基底膜中积累，这触发了BECs中RAGE的表达增加，这可能导致Aβ的血脑转胞酌增加[gydF4y2Ba159gydF4y2Ba]。在脑ISF中，Aβ被降解，而一些仍与apoJ、apoE和α2M结合[gydF4y2Ba160gydF4y2Ba]。一些报道表明，LRP1的表达通过多种机制在预防Aβ在大脑中的积累中起重要作用。其中一种机制包括脑Aβ与LRP1在BECs的腔膜(脑isf面向)上的结合gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba，这导致随后的a - β- lrp1复合物的胞吞作用[gydF4y2Ba161gydF4y2Ba]。一些来自脑ISF的a - β- apoj复合物与LRP2(也称为meggalin)结合，这也触发该复合物的胞饮作用和随后的a - β脑-血外排[gydF4y2Ba162gydF4y2Ba]。Aβ也在血浆中与LRP1结合;考虑到血浆中LRP1的丰度与循环a β的量相比，这种结合为血浆a β提供了一个外周“汇”[gydF4y2Ba160gydF4y2Ba]。然而，这一假设的关键点受到了挑战gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba伊藤及其同事的研究结果[gydF4y2Ba163gydF4y2Ba]，他在小鼠脑外排指数技术中发现，同时注射带有放射性标记的Aβ的受体相关蛋白(RAP)不能抑制Aβ通过血脑屏障的外排运输。由于RAP是一种抑制配体与LRP1相互作用的伴侣蛋白，作者得出结论，LRP1与a β的相互作用对于a β的脑外排不是必需的，而且这种外排与LRP1无关[gydF4y2Ba163gydF4y2Ba]。这一发现受到了质疑[gydF4y2Ba160gydF4y2Ba]，一群人声称伊藤和他的同事没有进行对照实验来确定gydF4y2Ba^125gydF4y2Ba使用前和/或实验结束时脑提取物中I-Aβ的完整性。gydF4y2Ba

在吸附内吞作用中，糖蛋白或带正电的肽与糖蛋白或带负电的BECs区域的相互作用导致分子在BECs表面吸附。这反过来又导致分子内在化进入BEC [gydF4y2Ba164gydF4y2Ba]。然而，目前尚不清楚是什么决定了这些囊泡的命运;它们可以被运送到高尔基体或溶酶体，或者它们可以穿过细胞质并与腔膜融合[gydF4y2Ba165gydF4y2Ba]。另一种增强肽向大脑传递的策略是修饰小肽(150-500 Da)的氨基酸侧链，以提高脂溶性(理想情况下，对数辛醇/水分配系数应为0.5-6.0)，使这些肽能够在BEC膜上扩散[gydF4y2Ba166gydF4y2Ba]。尽管已经提出分子量> 400da的肽不能穿过血脑屏障[gydF4y2Ba167gydF4y2Ba]，到目前为止，还没有明确的证据表明存在穿越血脑屏障的绝对的毫瓦截断点。然而，这一策略面临着另一个障碍，因为随着脂溶性的增加，肝脏和血浆蛋白的结合也会增加，这会减少肽在血浆中的半衰期，降低与BECs相互作用的可用性。此外，自由扩散通常伴随着BECs中的蛋白水解裂解或P-gp或PTSs从BECs中主动流出[gydF4y2Ba144gydF4y2Ba]。例如，由于PTS1在BECs的腔膜中起作用，从而介导这些肽的外排，因此Tyr-MIF-1和脑啡肽的血脑运输非常有限[gydF4y2Ba168gydF4y2Ba]。此外，P-gp介导几种阿片肽的外排运输，外排泵的抑制伴随着大脑中肽积累的数倍增加[gydF4y2Ba169gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

另一种替代策略是通过血脑屏障使用受体介导的胞吞作用将药物输送到大脑。这种策略被称为“特洛伊木马”，包括将不同的肽偶联到针对血脑屏障肽受体(如转铁蛋白受体)的单克隆抗体上，这些肽对大脑的递送非常有限[gydF4y2Ba170gydF4y2Ba];抗体与受体结合触发内吞作用，如上所述。然而，这些受体不是脑特异性的，并且在外周器官中广泛表达，这限制了它们对脑靶向的适用性。最近的一项研究使用了噬菌体展示gydF4y2Ba原位gydF4y2Ba筛选脑内皮特异性结合肽配体的脑灌注模型[j]gydF4y2Ba171gydF4y2Ba]。利用这一策略，发现了新的肽配体，它们与人脑内皮细胞有明显的结合，但与其他人类内皮细胞没有明显的结合，因此它们可能用于针对血脑屏障的药物的特异性靶向[gydF4y2Ba171gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

BECs不仅参与多肽/蛋白的转运/胞吞，而且作为多种生物活性肽的靶点和神经活性肽的合成。最近一项对avp缺乏的Brattleboro大鼠的研究表明，脑损伤后BECs产生并分泌几种趋化因子;这是AVP和TNF-α协同作用下的产物[gydF4y2Ba172gydF4y2Ba]。AVP效应是由c-Jun n -末端激酶(JNK)介导的，这种激酶在损伤反应中增加BECs的活性[gydF4y2Ba172gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

与血脑屏障的情况相反，一些证据表明质子偶联肽转运蛋白PTR家族的成员在BCSFB表达;这包括在CP膜中表达的PEPT2 [gydF4y2Ba173gydF4y2Ba]及PHT1 [gydF4y2Ba174gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba3 bgydF4y2Ba）.PEPT2是一种质子偶联的寡肽转运蛋白，在包括肾脏在内的上皮层中含量丰富，在肾脏对二肽和三肽的重吸收中起重要作用[gydF4y2Ba138gydF4y2Ba，gydF4y2Ba175gydF4y2Ba]。迄今为止所有证据表明，PEPT2位于脑脊液面向脑脊液的顶端，它负责分离CP在含有GlySar的人工脑脊液中培养95%的二肽(glycylsarcos - GlySar)摄取[gydF4y2Ba173gydF4y2Ba]。与pept2缺失小鼠相比，野生型小鼠的脉络丛GlySar浓度更高，CP/CSF比值高5倍[gydF4y2Ba175gydF4y2Ba]，位于原代培养大鼠CPE的顶端侧[gydF4y2Ba176gydF4y2Ba]。PEPT1和PEPT2对目前已鉴定的8000多种不同底物的二肽和三肽具有广泛的亲和力[gydF4y2Ba138gydF4y2Ba]。除CPE外，在CNS中，PEPT2位于脑室壁室管膜细胞中[gydF4y2Ba177gydF4y2Ba]。因此，这种转运体的功能可能是清除脑脊液中的二肽和三肽。PHT1的杂交信号在脑中，尤其是海马和小脑，而在CP中的信号较弱[gydF4y2Ba174gydF4y2Ba]。PEPTs也可运输多种拟肽，因此这种转运体在CPE顶端膜的存在会严重限制血源性拟肽进入脑脊液。CPE也参与受体介导的肽内吞作用。研究表明，血源性瘦素向脑脊液的转运涉及到CPE中瘦素与LRP2 (megalin)的结合以及LRP2/瘦素复合物通过上皮细胞的胞吞作用[gydF4y2Ba178gydF4y2Ba]。CPE也在脑脊液中a β的清除中起作用，LRP2似乎参与了这一过程，因为已有研究表明，AD患者脑脊液中LRP2水平降低，这可能减少了脑脊液中a β的外排，因此可能是脑内a β水平升高的原因之一[gydF4y2Ba179gydF4y2Ba]。属于同一LDL受体基因家族的另一个受体似乎也参与了脑脊液中Aβ的清除:LRP1通常局限于CPE细胞质，在那里它与Aβ结合;然而，暴露于铅会引起蛋白激酶c介导的LRP1的重新定位，并破坏CSF对Aβ的正常清除，导致其在CPE中积累[gydF4y2Ba180gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

CPs不仅在清除脑脊液中的肽和将血源性肽输送到脑脊液中很重要，而且也是许多激素的靶标。心房利钠肽(ANP)与CPE中的受体结合，产生cGMP;第二信使改变离子运输，从而减缓脑脊液的产生[gydF4y2Ba181gydF4y2Ba]。在成年Sprague-Dawley大鼠的CPE和一些室管膜细胞中，免疫染色证实了钠肽受体(NPR) A和NPR B的存在，它们都含有一个胞内环化酶结构域[gydF4y2Ba182gydF4y2Ba]。与对照组相比，先天性脑积水大鼠脉络膜丛中放射性标记ANP的结合位点数量较少，表明这可能是脑脊液过量产生的病理生理机制之一[gydF4y2Ba183gydF4y2Ba]。CPE也是AVP的下丘脑外来源之一[gydF4y2Ba184gydF4y2Ba]。脉络膜AVP合成的调节与在下丘脑中观察到的相似，并且已经证明慢性高钠血症增加了CP中AVP的表达[gydF4y2Ba185gydF4y2Ba]。此外，中央释放的血管紧张素II对脑脊液产生的众所周知的抑制作用似乎是由脑脊液中AVP的产生及其对CPE中V1受体的旁分泌作用介导的[gydF4y2Ba186gydF4y2Ba]，这涉及V1受体介导的上皮细胞Cl-外排减少和随之的脑脊液形成减少[gydF4y2Ba187gydF4y2Ba]。cp生成的生物活性肽在创伤性脑损伤(TBI)后的脑恢复中发挥着重要作用。研究认为，脑脊液大流量将CPs和室管膜层产生的生长因子和神经营养因子上调至靠近室管膜层的脑区，这些因子可能对TBI后神经发生和血管生成增强的神经修复起重要作用[gydF4y2Ba188gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

CPE的一个重要特征是甲状腺转甲素(TTR)的合成，TTR作为甲状腺素和视黄醇结合蛋白的载体[gydF4y2Ba189gydF4y2Ba]。它还能隔离Aβ肽，脑脊液中的TTR水平似乎与阿尔茨海默病(AD)的发病和进展呈负相关。TTR、甲状腺结合球蛋白(TBG)和白蛋白形成血浆l -甲状腺素的“缓冲”系统，因为它们对该激素有重叠的亲和力。CPs体内转甲状腺素(TTR) mRNA浓度最高，脉络膜丛TTR占总蛋白合成的百分比超过10% [gydF4y2Ba189gydF4y2Ba]。然而，在转基因小鼠中缺乏TTR并不影响T4向大脑的输送[gydF4y2Ba190gydF4y2Ba]。5-α-二氢睾酮处理增加了原代培养CPE细胞中TTR蛋白水平，并诱导了这些细胞的TTR转录gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba雄激素受体不依赖通路[gydF4y2Ba191gydF4y2Ba]。另一方面，17β-雌二醇治疗可增加CPs中TTR的表达gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba在转录和蛋白水平上通过雌激素受体α依赖途径[gydF4y2Ba192gydF4y2Ba，gydF4y2Ba193gydF4y2Ba]。同时，TTR的表达gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba通过孕激素治疗上调，这涉及孕激素受体介导的机制[gydF4y2Ba194gydF4y2Ba]。这些发现至少可以部分解释黄体酮和雌二醇对AD发病的保护作用的机制。gydF4y2Ba

abc转运蛋白、有机阴离子/阳离子转运蛋白和有机阴离子转运多肽在血脑屏障和BCSFB的表达gydF4y2Ba

atp结合盒(ABC)转运蛋白家族分为多个亚家族:多药耐药蛋白或p糖蛋白(Abcb亚家族，HUGO命名为ABCB1-11)，多药耐药相关蛋白MRPs (Abcc亚家族，HUGO命名为ABCC1-5)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP, HUGO命名为ABCG1-8) [gydF4y2Ba195gydF4y2Ba]。它们的底物范围从小的离子到大的多肽，并且利用atp水解提供的能量在陡峭的浓度梯度下进行运输[gydF4y2Ba196gydF4y2Ba]。两亲分子(即有机阴离子)的运输是不依赖于钠的，并由两个SCL家族的转运蛋白介导，即有机阴离子/阳离子转运蛋白家族(OATs - SLC22)和有机阴离子转运多肽家族(OATPs - SLC21)。SLC21家族成员介导胆盐、甲状腺激素、白三烯和各种类固醇偶联物和外源物等大型两亲性溶质的运输[gydF4y2Ba197gydF4y2Ba]。与SLC21家族成员携带的底物相比，OATs接受更小、更亲水的底物，包括神经递质代谢物、cAMP、cGMP和外源药物，如对氨基马尿酸、β-内酰胺和磺胺类抗生素、非甾体抗炎药、抗病毒药物、抗利尿剂、抗癫痫药、甲氨蝶呤[gydF4y2Ba197gydF4y2Ba]。OCTs的底物包括神经递质(5-羟色胺，多巴胺)，胆碱，四乙基铵离子，西咪替丁，n -甲基烟酰胺[gydF4y2Ba198gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

鉴于特定ABC转运蛋白的作用机制，这些蛋白在血脑屏障和BCSFB的精确定位对于理解它们在生理和药物输送到大脑中的作用至关重要。例如，光定位的p糖蛋白是血脑屏障中最重要的ABC转运蛋白，它可以介导底物从管腔膜向血液的外排运输，从而阻止底物流入大脑。另一方面，体外定位的P-gp会介导底物从腹腔膜转运到脑ISF，从而促进底物流入脑。在脑毛细血管中，P-gp主要在管腔膜中大量表达[gydF4y2Ba199gydF4y2Ba]并且在底物最初扩散到内皮细胞膜后，它介导底物外排回血液(图2)gydF4y2Ba4gydF4y2Ba）.通过这种作用，P-gp限制其底物进入大脑。有报道称，内皮P-gp在大鼠脑微血管内皮细胞系RBE4的核膜上表达[gydF4y2Ba200gydF4y2Ba]。在啮齿类动物中，两种多药耐药蛋白由基因Mdr1a和Mdr1b编码，内皮细胞中仅发现Mdr1a [gydF4y2Ba201gydF4y2Ba]。使用P-gp敲除小鼠的研究主要促成了P-gp作为血脑屏障主要看门人的观点[gydF4y2Ba202gydF4y2Ba]。大鼠血脑屏障转录组的SAGE分析和小鼠血脑屏障转录组的qPCR分析均显示P-gp mRNA在脑微血管中高表达[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba，gydF4y2Ba47gydF4y2Ba]。MRPs的表达不太清楚，有许多相互矛盾的报道:一些作者认为BECs表达多药耐药相关蛋白Mrp1(综述见[gydF4y2Ba203gydF4y2Ba])在管腔一侧，而其他免疫荧光染色显示该蛋白在血脑屏障处很少，并且不定向定位[gydF4y2Ba199gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba）.然而，MRP4、MRP5可能还有MRP2位于BECs的管腔膜上(综述见[gydF4y2Ba203gydF4y2Ba，gydF4y2Ba204gydF4y2Ba]);MRP3仅在脑肿瘤的毛细血管中检测到[gydF4y2Ba205gydF4y2Ba]。乳腺癌抵抗蛋白(BCRP, ABCG2)在人BECs管腔膜表达[gydF4y2Ba206gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)，其底物特异性与P-gp部分重叠。数据表明，继P-gp之后，BCRP是人类BECs中表达量第二丰富的ABC转运蛋白[gydF4y2Ba207gydF4y2Ba]。在啮齿动物中，Oatp1a4 (Slc21a5，旧蛋白名称Oatp2)、Oatp1a5 (Slc21a7，旧蛋白名称Oatp3)和Oatp1c1 (Slc21a14，旧蛋白名称Oatp14)在血脑界面表达，其中Oatp1a5主要位于腹腔，Oatp1a4位于腔膜和腔膜上[qh]gydF4y2Ba126gydF4y2Ba，gydF4y2Ba203gydF4y2Ba，gydF4y2Ba208gydF4y2Ba]。在人类中，OATP1A2 (SLC21A3，旧蛋白名称OATP-A)和OATP2B1 (SLC21A9，旧蛋白名称OATP-B)定位于BECs的管腔膜[gydF4y2Ba209gydF4y2Ba]。在啮齿动物血脑屏障中，Oat3 (Slc22a8)主要定位于腔膜[gydF4y2Ba210gydF4y2Ba]，而OAT3 (SLC22A8)和OAT1 (SLC22A6)存在于人CP的上皮细胞中[gydF4y2Ba211gydF4y2Ba]，但它们的精确定位尚不清楚。电致有机阳离子转运体(OCTs)在啮齿动物和人类的神经元和神经胶质细胞中表达，而在人类的BECs中不表达[gydF4y2Ba212gydF4y2Ba]。介导肉毒碱运输的质子梯度驱动的OCTN2 (SLC22A5)在牛BECs的腔膜中表达[gydF4y2Ba213gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

许多转运蛋白已在转录物或蛋白质水平或通过功能转运研究在CPs中被鉴定出来[gydF4y2Ba214gydF4y2Ba]。P-gp在人和啮齿类动物CP中的表达已被检测[gydF4y2Ba215gydF4y2Ba，gydF4y2Ba216gydF4y2Ba]，但其他研究小组发现CP中的P-gp很少或无法检测到[gydF4y2Ba217gydF4y2Ba，gydF4y2Ba218gydF4y2Ba]。在CP中检测到的研究报道，P-gp位于根尖(面向csf)侧和亚根尖细胞区室[gydF4y2Ba216gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba4 bgydF4y2Ba)，这意味着P-gp将底物运送回CSF。因此，p- gp介导的BCSFB转运方向似乎与血脑屏障相反。CP中最丰富的外排转运蛋白是Mrp1 (ABCC1)，它位于基底侧[gydF4y2Ba216gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba4 bgydF4y2Ba);MRP4也存在于人CPE细胞的基底外膜中[gydF4y2Ba218gydF4y2Ba]。在CP中也发现了Mrp5 (ABCC5)的mRNA [gydF4y2Ba219gydF4y2Ba]。BCRP位于小鼠CPE细胞的CSF一侧[gydF4y2Ba220gydF4y2Ba]。两种燕麦蛋白在CP中的细胞定位已被免疫化学研究证实:Oatp1a4 (Slc21a5，旧蛋白名Oatp2)位于基底外侧膜，而Oatp1a5 (Slc21a7，旧蛋白名Oatp3)位于顶膜[gydF4y2Ba221gydF4y2Ba，gydF4y2Ba222gydF4y2Ba]，其中Oatp2可能是CP中含量最多的Oapt [gydF4y2Ba223gydF4y2Ba]。在转录物和蛋白水平上检测到Oatp2b1 (Slc21a9，旧蛋白名Oatp9)和Oatp1c1 (Slc21a14，旧蛋白名Oatp14);Oatp9的精确细胞定位尚不清楚[gydF4y2Ba224gydF4y2Ba]，而Oatp14似乎主要位于基底外侧膜(图2)gydF4y2Ba4 bgydF4y2Ba)，并参与甲状腺激素的运输[gydF4y2Ba126gydF4y2Ba]。Slc22a基因家族的成员OAT1 (SLC22a6)和OAT3 (SLC22a8)位于CPE的顶端侧[gydF4y2Ba225gydF4y2Ba]，而证实在CP中有OAT2 mRNA的表达，但没有关于细胞定位的数据[gydF4y2Ba224gydF4y2Ba]。RT-PCR证实了Octs 1-3的存在，但没有关于其细胞定位的进一步数据。gydF4y2Ba

总的来说，血脑屏障和BCSFB在这些转运蛋白表达方面的两个重要区别是:P-gp存在于BECs的面向血液的一侧，是血脑屏障中最丰富的转运蛋白，而在CP中，P-gp主要表达于CPE细胞的顶面、面向csf的一侧，似乎P-gp在CP中的功能对脑稳态并不那么重要，因为与BECs中的含量相比，CP中的蛋白质含量可以忽略不计(~0.5%)。gydF4y2Ba217gydF4y2Ba]。另一方面，在BBB中，Mrp1相当稀少，而在CPE中，它可能是最丰富的转运蛋白，至少超过BECs中的200倍[gydF4y2Ba217gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

由于P-gp似乎是血脑屏障的主要看门人，一个非常重要的观察结果是，外源性药物、环境毒素和污染物、炎症介质甚至神经递质谷氨酸都可能影响BECs中P-gp的表达，从而减少或增加药物向大脑的输送[gydF4y2Ba213gydF4y2Ba]。简而言之，大鼠BECs暴露于作为雄甾烷受体(CAR)或孕激素- x受体(PXR)配体的外源物或污染物会导致这两种受体的激活，然后激活的CAR/PXR转运到细胞核以增加P-gp基因的表达[gydF4y2Ba226gydF4y2Ba，gydF4y2Ba227gydF4y2Ba]。这种机制的一个实际结果是，使用P-gp底物的药物治疗可以减少其他P-gp底物向大脑的输送。炎症信号对P-gp表达的影响更为复杂:最初它们会导致P-gp活性的丧失，随后是活性和表达的延迟增加[gydF4y2Ba228gydF4y2Ba]。P-gp转运功能的快速和可逆丧失并不伴随着蛋白表达的改变，它涉及到配体(内皮素- ET和肿瘤坏死因子α - TNFα)与toll样受体4 (TLR4)或TNF-α受体1 (TNF- r1)的结合，随后是一氧化氮合酶(NOS)和蛋白激酶C (PKC)的激活。NOS和PKC可改变现有P-gp的活性。延迟诱导P-gp表达包括通过TNF-α信号传导[gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]和ET-1，但在这种情况下，信号级联激活核因子-κB (NF-kB)，这是一种无处不在的转录因子，控制基因的表达;NF-kB然后易位到影响基因表达的细胞核[gydF4y2Ba230gydF4y2Ba]。TNF-α-介导的信号不仅包括P-gp表达的增加，还包括Mrp2和Mrp4蛋白的减少[gydF4y2Ba229gydF4y2Ba]。此外，研究发现污染空气中的柴油尾气颗粒(DEP)可增加BECs中P-gp、Mrp1、Mrp2和BCRP的表达[gydF4y2Ba231gydF4y2Ba]。提出的机制涉及TNF-α信号传导，这意味着长期暴露于DEPs可能导致大脑额外的氧化和炎症应激;这与发现DEPs在小胶质细胞中诱导炎症反应相对应[gydF4y2Ba232gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

ABC转运蛋白研究的另一个具有挑战性的领域是一种假设，即它们的失败可能与阿尔茨海默病(AD)有关，其中P-gp和Bcrp可能作为β-淀粉样肽的外流泵[gydF4y2Ba233gydF4y2Ba，gydF4y2Ba234gydF4y2Ba]。现有的报道是相互矛盾的:有研究表明，阿尔茨海默病患者的脑毛细血管中P-gp的表达减少[gydF4y2Ba235gydF4y2Ba]和BCRP表达升高[gydF4y2Ba234gydF4y2Ba];然而，最近的一项共聚焦显微镜研究量化了脑微血管横截面的峰值荧光值，发现与正常人相比，AD患者海马血管中P-gp蛋白的表达明显降低，而MRP4或BCRP蛋白的表达没有改变[gydF4y2Ba236gydF4y2Ba]。然而，同一项研究报道了在蛋白质水平上对切片进行分析gydF4y2Ba通过gydF4y2BaWestern blotting或qPCR在转录水平上均未发现P-gp或BCRP的表达显著降低[gydF4y2Ba236gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

血脑屏障和脑脊液中的离子转运体gydF4y2Ba

有证据表明，脑内ISF从脑毛细血管流向脑室空间，并与CSF合并;这种流动主要沿着血管周围的空间进行(回顾见[gydF4y2Ba237gydF4y2Ba])。这表明大脑中不断产生“新的”ISF，这有助于脑脊液的总量。虽然部分ISF可能是由脑代谢产生的水产生的，但BECs分泌的液体似乎是这些ISF的重要来源[gydF4y2Ba237gydF4y2Ba]，至少占ISF产量的30% [gydF4y2Ba238gydF4y2Ba]。这个过程对于维持大脑中正确的液体平衡至关重要。两种同时起作用但在不同BECs膜上的膜蛋白是血脑屏障Na中净钠和氯运输的关键调节因子gydF4y2Ba^+gydF4y2BaKgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba- atp酶(ATP1家族)和NagydF4y2Ba^+gydF4y2BaKgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba2氯gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba共转运蛋白(SLC12家族)NagydF4y2Ba^+gydF4y2BaKgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba- atp酶定位于腔膜上，为净离子和水在血脑屏障上的运动提供动力[gydF4y2Ba239gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba5gydF4y2Ba);在大鼠BECs中发现了3 α - (ATP1A1-3)和2 β - (ATP1B1-2)亚基异构体，这意味着6种结构不同的NagydF4y2Ba^+gydF4y2BaKgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba- atp酶同工酶可能在脑微血管中表达[gydF4y2Ba240gydF4y2Ba]。与其他组织一样，这种酶的活性与细胞体积调节密切相关[gydF4y2Ba241gydF4y2Ba]。NagydF4y2Ba^+gydF4y2Ba- kgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba2氯gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba-共转运体位于BECs的管腔侧[gydF4y2Ba242gydF4y2Ba]，其活性受PKC信号传导调节[gydF4y2Ba243gydF4y2Ba]。此外，大鼠脑内皮细胞表达Kv1和Kir2钾通道;它们可能位于BECs的管腔和管腔两侧[gydF4y2Ba244gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba5gydF4y2Ba）.此外，BECs还表达两种属于SLC家族的离子交换剂，可能参与细胞内pH调节:氯化物-碳酸氢盐(ClgydF4y2Ba^-gydF4y2Ba, HCOgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba-)交换剂(SLC4A1)和钠-氢(NagydF4y2Ba^+gydF4y2BaHgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba-)交换器(SLC4A6)。都是Na的同工异构体gydF4y2Ba^+gydF4y2BaHgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba-交换剂(Nhe1和Nhe2)在腔膜上表达，而氯化物-碳酸氢盐交换剂(Ae1)在BECs的腔膜和腔膜上都表达(图2)gydF4y2Ba5gydF4y2Ba) [gydF4y2Ba245gydF4y2Ba]。K的净通量gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba血脑屏障对大脑稳态至关重要，因为血脑屏障浓度的变化会影响静息膜电位;然而，这种离子穿过血脑屏障的净通量尚不清楚。两个NagydF4y2Ba^+gydF4y2BaKgydF4y2Ba^+gydF4y2Baatp酶和NagydF4y2Ba^+gydF4y2Ba- kgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba2氯gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba共转运体将离子带入BECs，两侧至少存在两个钾离子通道(图2)gydF4y2Ba5gydF4y2Ba）.一个假设认为存在净KgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba通过血脑屏障的外排导致了低钾gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba脑内ISF浓度[gydF4y2Ba246gydF4y2Ba]。然而，从大脑中回收的脑脊液含有2.5-3.0 mM KgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba脑脊液来源于CP分泌或脑ISF，尽管这两种来源的相对贡献是一个有争议的问题。因此，这两者中至少有一种(CPS分泌的CSF或BECs分泌的脑ISF)必须是K的来源gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba在脑脊液中CPs实际上主要是再吸收KgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba从脑脊液(见下文)。因此，考虑到质量守恒，我们也可以推测KgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba在脑脊液中发现的，至少部分是KgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba是在BBB上分泌的gydF4y2Ba

血脑屏障的离子转运在内皮细胞pH的调节中也起着重要作用，尤其是Cl驱动的碳酸氢盐转运gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba, HCOgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba-换热器和HgydF4y2Ba^+gydF4y2BaNa驱动运输gydF4y2Ba^+gydF4y2BaHgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba换热器。它已被证明如下gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba小酸负荷的BECs装载，HCOgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba酸挤压主要由内流引起，并由Cl部分介导gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba依赖HCOgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba转运蛋白。然而，在大的酸负荷后，BECs几乎完全通过Na去除酸gydF4y2Ba^+gydF4y2BaHgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba交换，其活性速率与细胞内pH值呈线性关系[gydF4y2Ba247gydF4y2Ba]。在对BECs进行碱性负荷后，发生的酸负荷恢复了细胞内pH值gydF4y2Ba通过gydF4y2BaClgydF4y2Ba^-gydF4y2Ba/ HCOgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba交换(gydF4y2Ba247gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

CPs中的离子转运体已经被深入研究，因为离子转运通过CPE驱动CSF分泌，这可以被认为是CPs最明显和最重要的功能。脑脊液在脑内稳态中有许多重要的作用，包括通过脑脊液减少大脑的有效重量，清除代谢废物，从表面上皮清除多余的神经递质和碎片，并传递信号分子(关于脑脊液功能的综述见[gydF4y2Ba248gydF4y2Ba])。CPE的碳酸氢盐运输直接影响脑脊液的pH值，进而影响呼吸中枢的神经元活动gydF4y2Ba延髓gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

总的来说，CP中的离子转运体驱动了两个主要过程。首先，钠、碳酸氢盐和氯化物的经上皮基底侧到csf的运动产生了一个小的渗透力，驱动水在同一方向的净运动。横跨CPE的水运动是gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba水通道蛋白1，在顶膜中大量表达，在底侧膜中表达较少(图2)gydF4y2Ba5 bgydF4y2Ba）.这种水通道是典型的上皮细胞，具有由小渗透梯度产生的高水转移率。第二，脑脊液向基底外侧移动钾发生[gydF4y2Ba249gydF4y2Ba，gydF4y2Ba250gydF4y2Ba]。然而，应该记住，在CPE: Ca上有其他离子的净通量gydF4y2Ba^{2 +gydF4y2Ba}有机阴离子和阳离子。gydF4y2Ba

虽然对Na来说是可能的gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba为了通过CPE的细胞旁间隙扩散(考虑到CP上皮中的TJs由于某些clclin的表达而相对“渗漏”)，血浆和CSF之间的电化学关系分析显示，CSF管腔阳性的上皮传导电压产生的梯度阻碍了NagydF4y2Ba^+gydF4y2Ba向脑脊液扩散，超过血液到脑室的钠化学梯度gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba;因此，净运动的NagydF4y2Ba^+gydF4y2Ba从血液侧到心室必须是一个活跃的atp依赖过程[gydF4y2Ba250gydF4y2Ba]。带Na的CP上皮细胞基底外侧离子转运蛋白的表达gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba而在脑脊液(CSF)侧表达的离子转运蛋白则转运NagydF4y2Ba^+gydF4y2Ba从细胞转移到脑脊液两个主要阴离子，ClgydF4y2Ba^-gydF4y2Ba和HCOgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba也通过了CPE层gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba跨细胞途径;两种Cl的脑脊液浓度gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba和HCOgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba比预测的简单扩散要少，这表明细胞旁途径对整体转移的贡献可以忽略不计。gydF4y2Ba

据信，进入的主要路线为罗gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba基底侧膜上是对二苯乙烯敏感的NagydF4y2Ba^+gydF4y2Ba——HCOgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba转运蛋白(SLC4A10或NBCn2/NBCE)(图gydF4y2Ba5 bgydF4y2Ba）.这种转运蛋白也被称为NagydF4y2Ba^+gydF4y2Ba-依赖ClgydF4y2Ba^-gydF4y2Ba/ HCOgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba但报道的这种转运体对细胞内Cl-的依赖性一直存在争议，转运体被表征为电中性的NagydF4y2Ba^+gydF4y2Ba——HCOgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba转运蛋白(gydF4y2Ba251gydF4y2Ba]。在CP中，该转运蛋白仅在基底外侧膜中表达并运输NagydF4y2Ba^+gydF4y2Ba和HCOgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba进牢房[gydF4y2Ba251gydF4y2Ba]。基因移除了该转运体的小鼠脑室大小严重减小，这表明脑脊液分泌率降低[gydF4y2Ba252gydF4y2Ba]。这种转运体对CPE细胞装载HCO也很重要gydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba。NagydF4y2Ba^+gydF4y2Ba, HCOgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba-共转运蛋白1 (SLC4A7或NBCn1)也在CPE基底外侧膜中表达[gydF4y2Ba251gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba5 bgydF4y2Ba)，但有证据表明它在基底外侧Na中并不起主要作用gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba该离子的载荷和矢量通量[gydF4y2Ba250gydF4y2Ba]。ClgydF4y2Ba^-gydF4y2Ba通过Cl的作用在CPE中积累gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba, HCOgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba-交换剂(阴离子交换蛋白2,SLC4A2或Ae2) [gydF4y2Ba253gydF4y2Ba]。在CPE中，ClgydF4y2Ba^-gydF4y2Ba胞内运动是由向外定向的HCO跨膜梯度驱动的gydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba它是由基底外侧钠形成的gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba, HCOgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba协同转运(gydF4y2Ba250gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

这些离子通过根尖膜运输到脑脊液涉及到几种蛋白质。NagydF4y2Ba^+gydF4y2BaKgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba- atp酶在CPE中仅位于顶膜，可能是最重要的NagydF4y2Ba^+gydF4y2Ba挤出机(gydF4y2Ba253gydF4y2Ba)(图gydF4y2Ba5 bgydF4y2Ba）.三钠gydF4y2Ba^+gydF4y2BaKgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba- atp酶亚基在CP上皮中转录水平表达:α1 (ATP1A1)， β1 (ATP1B1)和β2 (ATP1B2) [gydF4y2Ba240gydF4y2Ba]。NagydF4y2Ba^+gydF4y2BaHgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba-交换器1 (SLC9A1或Nhe1)在CPE中也主要定位于根尖[gydF4y2Ba212gydF4y2Ba];然而，它参与细胞内pH调节而不是钠的挤压gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba已经证明NagydF4y2Ba^+gydF4y2BaHgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba-交换器1敲除小鼠缺乏NagydF4y2Ba^+gydF4y2BaCPE细胞酸化后的细胞内pH恢复[gydF4y2Ba254gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

Cl的运输gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba横过根尖侧由一个朝向脑脊液的梯度驱动，主要发生gydF4y2Ba通过gydF4y2BaKgydF4y2Ba^+gydF4y2BaclgydF4y2Ba^-gydF4y2Ba-共转运蛋白4 (SLC12A7或KCC4)，在根尖侧表达(图2)gydF4y2Ba5 bgydF4y2Ba）.顶侧也表示NagydF4y2Ba^+gydF4y2Ba- kgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba2氯gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba-共转运体1 (SLC12A2或NKCC1) [gydF4y2Ba255gydF4y2Ba]，但它对组织中总离子通量的贡献是有争议的，因为由于细胞内钠含量高，这种转运体的净驱动力接近于零gydF4y2Ba^+gydF4y2BaCl-和低KgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba脑脊液[gydF4y2Ba255gydF4y2Ba]，最近的一份报告表明，这种转运体对净离子通量没有贡献[gydF4y2Ba256gydF4y2Ba]。碳酸氢盐通过脑脊液顶端表面转运到脑脊液主要是由电致钠介导的gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba, HCOgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba-交换器(SLC4A5或NBCe2/NBC4)，偶联传输1nagydF4y2Ba^+gydF4y2Ba与3hcogydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba并在脑脊液pH调节中起重要作用[gydF4y2Ba244gydF4y2Ba]。在两栖动物CP HCO中gydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba通过顶膜的通量主要是gydF4y2Ba通过gydF4y2BaClgydF4y2Ba^-gydF4y2Ba对HCO具有高渗透性的离子通道gydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba［gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。该通道(Clir)在根尖HCO中起一定作用gydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba哺乳动物的挤压作用，但HCO通道的渗透性gydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba看起来很小。gydF4y2Ba

应该强调的是，本节只关注主要离子Na的分子生物学运输gydF4y2Ba^+gydF4y2BaKgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba, ClgydF4y2Ba^-gydF4y2Ba和HCOgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba^-gydF4y2Ba而且它还没有涵盖多价离子的运输，比如CagydF4y2Ba^++gydF4y2Ba、镁gydF4y2Ba^++gydF4y2Ba,阿宝gydF4y2Ba_4gydF4y2Ba^{3 -gydF4y2Ba}和菲gydF4y2Ba^++gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

过去二十年的研究提供了对分子生物学的深入了解，强调了两个最重要的血脑液界面，血脑屏障和脑csfb的功能。由这两种屏障建立的有效的内稳态机制控制着脑细胞外液ISF和CSF的组成。这些对中枢神经系统的正常神经元功能和信号处理至关重要。血脑屏障和脑csfb有两个明显的共同功能，即限制血液和脑细胞外液之间营养物质、废物、信号分子和离子的自由扩散和运输。然而，这两种结构在各自的作用上表现出重要的差异，细胞连接蛋白、运输蛋白和离子通道的表达差异强调了这一点。这两种屏障之间的一个重要相似之处在于，它们都是动态系统，能够对大脑需求的变化做出快速反应。这一特征的分子基础是血脑屏障和BCSFB可以被调节gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba正常生理或病理条件下的一些分子机制。进一步了解血脑屏障和BCSFB调控的分子机制，将为靶向中枢神经系统疾病中的脑屏障提供分子线索。gydF4y2Ba

α2 m:gydF4y2Ba

α2-macroglobulingydF4y2Ba

AA:gydF4y2Ba

氨基酸gydF4y2Ba

广告:gydF4y2Ba

阿尔茨海默病gydF4y2Ba

AJ:gydF4y2Ba

adherens连接gydF4y2Ba

ANP:gydF4y2Ba

心房利钠肽gydF4y2Ba

AVP:gydF4y2Ba

精氨酸加压素gydF4y2Ba

BCRP:gydF4y2Ba

乳腺癌抵抗蛋白gydF4y2Ba

BCSFB:gydF4y2Ba

血-脑脊液屏beplay靠谱障gydF4y2Ba

脑源性神经营养因子:gydF4y2Ba

脑源性神经营养因子gydF4y2Ba

BEC:gydF4y2Ba

脑内皮细胞gydF4y2Ba

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androstene受体gydF4y2Ba

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GDNF:gydF4y2Ba

神经胶质细胞系衍生的神经营养因子gydF4y2Ba

HIF-1:gydF4y2Ba

缺氧诱导因子1gydF4y2Ba

雨果:gydF4y2Ba

人类基因组组织gydF4y2Ba

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组织液gydF4y2Ba

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系统l氨基酸转运体gydF4y2Ba

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低密度脂蛋白受体相关蛋白1gydF4y2Ba

未经中华人民共和国交通部:gydF4y2Ba

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NFκB:gydF4y2Ba

核因子-κBgydF4y2Ba

神经生长因子:gydF4y2Ba

神经生长因子gydF4y2Ba

燕麦:gydF4y2Ba

有机阴离子转运体gydF4y2Ba

OATP:gydF4y2Ba

有机阴离子转运多肽gydF4y2Ba

P-gp:gydF4y2Ba

22gydF4y2Ba

PKC:gydF4y2Ba

蛋白激酶CgydF4y2Ba

PTR:gydF4y2Ba

肽转运蛋白gydF4y2Ba

PXR:gydF4y2Ba

pregnane-X受体gydF4y2Ba

qPCR:gydF4y2Ba

实时PCRgydF4y2Ba

愤怒:gydF4y2Ba

晚期糖基化终产物受体gydF4y2Ba

说唱:gydF4y2Ba

receptor-associated蛋白质gydF4y2Ba

SLC:gydF4y2Ba

溶质的航空公司gydF4y2Ba

创伤性脑损伤:gydF4y2Ba

创伤性脑损伤gydF4y2Ba

te:gydF4y2Ba

经内皮/经上皮电阻gydF4y2Ba

TGF:gydF4y2Ba

转化生长因子gydF4y2Ba

TJ:gydF4y2Ba

紧密连接gydF4y2Ba

竞技场队伍:gydF4y2Ba

转体基因gydF4y2Ba

VEGF:gydF4y2Ba

血管内皮生长因子gydF4y2Ba

佐薇:gydF4y2Ba

zonulla occludensgydF4y2Ba

我感谢我的同事James Donald Craik博士(生物化学系)和Slava Malatiali博士(生理学系)在改进稿件风格和清晰度方面所做的努力。gydF4y2Ba

作者及单位gydF4y2Ba

1. 科威特大学医学院生理学系，科威特SAFAT, 13110gydF4y2Ba

   Zoran RedzicgydF4y2Ba

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2BaZoran RedzicgydF4y2Ba。gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

作者宣称他们没有竞争利益。gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba

唯一作者。作者已经阅读并批准了手稿的最终版本。gydF4y2Ba

本文由BioMed Central Ltd.授权发表。这是一篇开放获取的文章，遵循知识共享署名许可(gydF4y2Bahttp://creativecommons.org/licenses/by/2.0gydF4y2Ba)，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是正确引用原创作品。gydF4y2Ba

转载及权限gydF4y2Ba