脑血流量与静脉窦压的关系:充血能诱发特发性颅内高压吗?

背景

已有研究表明，儿童特发性颅内高压(IIH)与脑充血有关，脑充血可引起脑静脉压升高。目前的文献表明，静脉压力与血流量呈线性关系，然而，线性关系不会使压力升高到足以诱发IIH。然而，有一些证据表明，这种关系在本质上可能是二次的。本文的目的是描述脑血流量和脑静脉系统压降之间的关系。

方法

本研究收集了10个CT血管图数据集，创建了5个可用的几何图形。利用这些几何图形生成计算流体动力学(CFD)模型，每位患者进行10次模拟。测试的流速范围为200ml /min至2000ml /min。创建并分析了每个CFD模型的三维压力和速度流线分布，并确定了整个脑静脉系统的压降。测定上矢状窦、横窦及乙状窦近端和远端有效径和水力径。

结果

血流量与窦压呈二次关系，相关系数均在0.99以上。研究发现，涡旋血流的存在可以解释这一趋势，流体旋度和压降的相关性高于0.97。这表明，在IIH的诊断工作中应考虑到高血流量的存在。

结论

脑静脉窦血流与压力反应的关系本质上是二次型的，其主要原因是血流中引起的旋转程度。IIH患儿血流量升高可以解释继发于静脉压升高的颅内压升高。

特发性颅内高压(Idiopathic intracranial hypertension, IIH)是指成人或儿童在未肥胖或未服用镇静剂的情况下，由于未beplay靠谱知原因导致脑脊液(CSF)压力升高18.34 mmHg以上[1]。IIH的诊断通常包括满足标准，包括乳头水肿，在某些情况下，静脉窦狭窄[2]。横静脉窦狭窄在IIH患者中尤为明显，通常表明颅内压(ICP)升高[2]。观察到这种关系是因为窦性狭窄使上矢状窦压力升高，而上矢状窦压力与ICP直接相关[3.]。这表明，增加脑静脉系统压力的因素，如静脉窦狭窄，是IIH诊断的重要考虑因素。颅内压(ICP，单位mmHg)由Davson公式定义:

在哪里FR_脑脊液为脑脊液形成速率(mL/min);R_出脑脊液流出阻力(mmHg.min/mL)和瑞士_p为上矢状窦压(mmHg)。特发性颅内高压(Idiopathic intracranial hypertension, IIH)的特征是颅内压升高，但不发生脑实质病变、血管畸形、脑积水或中枢神经系统感染[4]。已有研究表明脑脊液形成率和脑脊液流出阻力的增加与IIH无关，而与儿童活动性脑积水有关[5，6]。因此，由Eq。1，可以观察到IIH中ICP的增加必须归因于静脉压升高[7]。

由于流体遵循类似欧姆定律的规律，上矢状窦压力与几个变量有关，如式(1)所示。2：

在哪里TCBF为流出毛细血管的脑血流量(mL/min);R_ven上矢状窦到颈静脉球的静脉流出阻力(mmHg.min/mL)和本量利为中心静脉压(mmHg) [8]。由于成人肥胖，中心静脉压升高已被证明发生在IIH中[9]静脉窦狭窄导致静脉流出阻力增大，而脑充血时脑总血流量升高[7]。在怀疑患有IIH的儿童中，肥胖率与对照组没有显著差异，因此，这不是儿童IIH的重要因素[10]。然而，脑充血和轻度静脉窦狭窄与IIH的发生率相关[10]，提示脑充血可使静脉窦压力和ICP升高至IIH可能发生的水平。脑充血的原因尚不明确，尽管已知血流受神经元组织代谢需求的调节[11]。因此，二氧化碳或动脉血压的增加可能会增加脑血流量，但这两种情况在本研究中似乎都没有发生[10]。在IIH儿童中观察到的增加可能表明血流调节存在问题，但这需要进一步研究。

Fall等人通过将电路理论应用于单个血管电阻值来估计静脉流出阻力[12]。该分析假设静脉流出阻力恒定，与脑血流总量无关。因此，模型是线性的，如式所示。2， TCBF的增加会使上矢状窦压力增加为恒定静脉流出阻力的数倍。然而，这种线性模型不能产生足够高的静脉压来诱导儿童IIH，即使是严重充血。在之前的一篇论文中显示，在平均年龄为8岁的儿童中，诊断为IIH需要ICP比基线平均ICP 14.6 mmHg增加3.8 mmHg [10]。静脉系统平均压降为4.5 mmHg，仅由充血引起的IIH需要增加到8.3 mmHg [10]。研究发现，有IIH风险的儿童的脑血流量比对照组高35%。在线性模型下，这只会使基线静脉压降4.5 mmHg增加1.6 mmHg，不足以诱发IIH。

ICP与TCBF之间的关系可能是非线性的，ICP增加33%与TCBF增加17%相关[13]。通过应用三个已知的静脉系统压降值，并使用文献中已知的动脉流入，得到的最佳拟合方程为二次方程[10]，提示静脉压可能与TCBF呈二次相关，静脉流出阻力不是恒定的，而是随着血流量的增加而增加。

本研究的目的是通过CFD的应用，确定TCBF与正常静脉窦系统压力响应的关系是否为二次关系。如果出现这种情况，那么大脑静脉系统的流体特征将被表征，以发现这种二次关系的原因。这可能提示脑充血可诱发儿童IIH。

主题

本研究共收集了10组CT血管图数据集，患者均来自国际脑卒中灌注成像注册表(INSPIRE)。在注册数据库中搜索所有年龄在20 - 40岁之间的患者，这些患者在仰卧位时进行了对比增强CT灌注研究，适应症为“排除可能的急性卒中”，随后的研究显示完全正常。男性4例，女性6例，平均年龄30.4±6.1岁。灌注方案是在东芝Aquilion ONE上获取的，涉及3D，每旋转320片采集，平面分辨率为0.5 mm，平面分辨率为0.441 mm，体素尺寸为0.441 mm x 0.441 mm x 0.5 mm。获得对比前图像，然后获得静脉注射对比剂后动脉、毛细血管和静脉期的数据集。在这项研究中，使用扫描仪专有的减法工具从静脉相数据集中减去预对比数据集。然后导出320个匿名原始数据切片进行分割。

分析

静脉窦的几何分割采用ITK Snap的半自动过程进行[14]。这产生了10个3D患者几何形状，可以在研究中评估使用。如果由于解决问题而出现静脉系统断裂带，则排除患者。此外，如果没有对颈内近端静脉进行成像，则排除患者，因为需要通过该部分的流体流动来充分模拟系统。最后，一名患者因矢状窦和直窦之间存在连接血管而被排除。这一发现在大多数人群中并不存在，因此不是大脑静脉几何形状的正常变异[15]。因此，选择五种几何形状作为正常脑静脉系统的变体。在原始的半自动过程中，对所选择的五种几何形状进行了细化，以去除被分割的皮质血管。

上矢状窦和直窦的入口被放置在测量文献中已知的流速和压力的位置[10]。矢状窦平均长度为10.78±1.15 cm，直窦平均长度为4.29±0.23 cm。使用MeshLab (www.meshlab.net)来创建一个连续的系统，更准确地模拟静脉液体流动。这些过程是在神经放射学家(GAB)的咨询下进行的，以确保获得脑静脉系统的适当代表。在进口和出口部分的流动扩展使用Meshmixer (http://www.meshmixer.com/)，以确保在测试段之前获得完全开发的流动剖面。

在ANSYS Fluent网格(ANSYS, Canonsburg, Pennsylvania)中创建了一个多面体计算网格。网格大小在260万到340万有限体积之间。利用ANSYS Fluent进行定常流CFD仿真。流入采用质量流边界条件，流速范围为200 mL/min ~ 2000 mL/min，规定相对压力出口条件。根据文献，直窦血流率设定为上矢状窦的30% [8，16]。CFD模拟假设牛顿血液流变学和刚性窦壁，流体密度为1055\(公斤/ {m} ^ {3} \)粘度为0.0035 Pa.s。采用合适的湍流模型进行模拟，确保准确解析脑静脉系统的血流特征。

执行了验证程序以确保有限尺寸是足够的，并且还研究了剩余阈值以最小化计算误差。将流动模式与文献进行了比较，观察到CFD模拟有效地模拟了生理血流[17]。为了检验模型的准确性，将5例患者静脉系统的平均压降与文献中的已知值进行比较，所有点的相关误差均在3%以下[10]。这确保了CFD模型在血流和压力反应方面有效地代表了生理正常的脑静脉系统。

建立并分析了每个CFD模型的三维压力和速度流线分布。计算上矢状窦、直窦和颈内静脉近段的压力值，以确定脑静脉系统的压降。在上矢状窦、横窦和乙状窦近端和远端使用文献中先前定义的技术确定有效直径和水力直径[10]。

图5所示为五种患者几何形状的脑静脉系统压降与鼻窦流速的关系。1．二次趋势线与数据点的相关性均不低于0.99。5个窦压降和流速图的平均值超过IIH诱导压力阈值，约为1500ml /min。与压力相关的CFD模拟结果如图所示。2，表示患者1在400ml /min ~ 2000ml /min流速范围内的压力分布。二次关系如图2所示。1对应于此图中所示的压力响应。CFD模拟的速度流线结果如图所示。3.和4．数字3.如图1所示为患者1的血流流线，流速为400ml /min ~ 2000ml /min，与图1所示压力分布有关。2．数字4突出显示了患者1在流速为2000 mL/min时比400 mL/min时的涡流增加。

鼻窦的直径汇总在表中1．最大的标准差发生在远端乙状窦，最小的标准差发生在上矢状窦。在乙状窦出口到颈静脉球中心以下1.5 cm处测量的平均旋度见表2．所有患者的脑静脉系统平均旋度与压降的相关性均大于0.97。

压降与流量的关系

计算流体力学(CFD)采用数值分析方法来求解计算机中的流体流动。这使得CFD能够用于解决流体问题，从而无法对原始系统进行适当的研究。在本研究中，CFD克服了在体内分析脑静脉系统所需要的侵入性和伦理上不合理的方法。虽然压力测量方法已被用于直接测量窦内压力，但这种技术无法测量血流速度和血流特征。因此，本研究将CFD应用于该系统，以便更广泛地了解该系统的流动特征以及静脉压与流速的关系。10个血流量范围为200 mL/min至2000 mL/min，涵盖了脑充血患者从非常低的生理速率到高的血流量范围[10]。这使得静脉压和血流速率之间的关系得以建立，包括生理正常和充血。

在无花果。1每位患者取10个数点，范围从200 mL到2000 mL。水平红线表示诱发IIH必须超过的压降[10]。黑线表示Fall等人目前的线性模型，该模型表明，无论流量如何，都不会达到足以导致IIH的压降[12]。从图中可以明显看出。1压降与流量的关系是二次型的。所有五名患者的数据点和每个趋势线之间的强相关性为0.99或更高，强调了这一趋势。这与先前文献中关于线性关系的断言不同，表明血管阻力不是恒定的，而是随着流速的增加而增加[18]。为了确定这种观察到的关系的原因，对流动特征进行了调查，以确定它们如何与发现的压力分布相对应。

Darcy-Weisbach方程用于量化容器中流体摩擦造成的损失[19]。这种损失与速度的平方成正比，因此预测了所观察到的二次关系。值得注意的是，该方程没有考虑与血管曲率相关的损失。然而，与弯曲有关的损失也与速度的平方成正比[20.]。这两个方程都预测了本研究中观察到的二次关系。虽然与摩擦和鼻窦弯曲相关的损失都会影响整个系统的总压降，但很明显，由静脉弯曲引起的涡流更为显著。这是因为气流的涡度与压降的关系非常好，如果摩擦损失更大，沿鼻窦的压力梯度就会更均匀。而不是压力下降主要发生在较紧的弯道。

从无花果。3.，可以观察到速度增加最快的区域以及与这些区域相关的流体特征。一个例子是颈静脉球到颈内静脉的切片。这在患者1的左侧尤为明显，可以从图5的5种不同流速中观察到。3.．这部分的放大图如图所示。4．很明显，在400 mL/min的低流速下，在颈静脉球部观察到极少量的涡流。然后螺旋在模型的出口处继续消散。观察到旋涡流的发生率随血流速率的增加而增加，可以直接与2000 mL/min血流进行比较。随着流速的增加，流动的涡度更加强烈，并在整个模拟的颈内静脉剖面中持续存在。值得注意的是，在这段静脉流出处产生的涡旋流已经被报道过[17，21，22]。流体速度的增加(由于流量的增加)，导致在这一段的涡流显著增加，这在以前没有显示过。这是一个重要的发现，因为在高流速下，相对较大的压降与涡旋流动的能量损失有关[23]。如图所示，这一段的压力大幅下降，突出了压力的下降。2．因此，很明显，在较大流速(和流体速度)下，脑静脉系统的压降增加与颈静脉球和颈内静脉剖面的涡流增加有关。

旋涡血流增加的观察不仅局限于颈静脉球和颈内静脉切片。数字4突出显示脑静脉系统环形部分的流线的放大比较。在2000 mL/min的高流速下，旋涡流量明显增加。与400 mL/min流速相比，由于流体速度增加，这与环形处的湍流混合有关。在2000 mL/min流速模型中，这种流体混合产生的涡流继续进入横窦。然而，在400ml /min的图中，混合过程中出现的垂直流动在整个横窦中减弱。与颈静脉球至颈内静脉切片的结果相似，这与该节段较高的压降有关，如图2所示。2．这些发现解释了为什么当通过大脑静脉系统的流量增加时，整个系统的压降以更高的速率增加，因为血管阻力随着流体速度的增加而增加，这是由涡流引起的能量损失引起的。

由于高流速下的涡旋流量增加在脑静脉系统的各个部位普遍存在，因此我们对特定部位的涡旋量进行了量化，以建立涡旋量与窦压降之间的关系。在流体力学领域，旋度对应于流体速度场的旋转，是涡量的一种度量[24]。定义速度矢量场旋度的公式用式表示。3.．

在哪里\(\nabla \cdot V\)是速度向量场的旋度(\ ({} ^ {1} \))，\(\frac{\partial}{\partial x}\)对x的偏导是(\ ({m} ^ {1} \))，

\(\frac{\偏}{\偏y}\)是关于y的偏导数\ ({m} ^ {1} \))， u是x方向上的速度(m/s) v是y方向上的速度(m/s)。

测量乙状窦出口至颈静脉球中心以下1.5 cm横截面处的液体旋度。对两个参数进行相关性分析，结果所有相关性均高于0.97，表明相关性非常强。因此，通过定量和定性的手段表明，在脑静脉系统中普遍存在的涡旋流，直接对应于所观察到的流量与压降的二次关系。

潜在的诊断结果

在无花果。1，红线表示绝对压降，如果超过绝对压降，则会诱发IIH。传统的临床观点认为IIH不可能单纯由血流量升高引起，因此高血流量并不是IIH诊断的重要因素[10]。尽管在文献中表明较高的血流量与这种疾病有关，但总的来说，目前还没有采取任何行动来改变临床诊断标准[25]。然而，压降与血流速率之间的二次关系的确定意味着，在血流速率高于人群平均水平时，静脉压比先前预期的要大得多。

虽然有人认为上矢状窦压力在个体的一生中是恒定的[5，26，27]，这一观点后来被证明是错误的，因为有研究表明矢状窦的压力随着年龄的增长而减少[18]。这是由于通过矢状窦的血流从年轻患者(平均10岁)的平均620毫升/分钟下降到中年患者(平均44岁)的360毫升/分钟[18]。随后，我们认为流出阻力是恒定的，由于血流速率的变化，压力随年龄的增长而降低，并呈线性关系。如背景所述，静脉流出阻力先前已被确定[12]。然而，通过应用该线性模型，可以注意到压降并不遵循文献[10]。这种差异很可能是由于在推导电阻时引起的不准确。泊泽维尔方程的应用要求层流通过无曲率的直容器[28]。参照图。2，可以观察到，个别鼻窦确实表现出曲率，这在剖面图和图中都是实质性的。3.注意到，在较高的流量下，会引起涡流。因此，这些因素很可能影响了Fall等人使用的方法的准确性。[11]。这项研究克服了这些问题，并提出，通过在高流量时加入血流涡度的增加，可以更准确地模拟压降，从而得出与文献中已知值一致的二次关系[10]。

在五名患者中，有四名患者的血压超过了诱导IIH所需的血压，而血流已被证明发生在脑充血儿童中[10]。在这项研究中，被调查可能患有IIH的42名儿童中有13名(31%)的血流量超过1500 mL/min。这表明13例患者出现脑血流，这表明足够的SSS到颈内静脉(IJV)压降以发展为IIH。因此，本研究表明，高血流量是IIH诊断的潜在重要因素。因此，如果患者出现符合潜在IIH诊断的症状，但没有静脉狭窄或肥胖，则应予以考虑。目前，有证据表明，由于文献中对这些发现的忽视，高血流量患者由于没有鼻窦狭窄而未被诊断为IIH [25，29]。

本研究的局限性主要与CFD模型中使用的假设有关。使用恒定密度表示假定血液流动不可压缩，恒定粘度表示牛顿流动假设。所使用的数值是经过测量的，准确地代表了人体血液的平均特性[30.]。不可压缩流动是一种可以接受的简化，因为压力的变化是最小的，而压力的变化会导致流动中的密度梯度。由于流体速度明显低于声速，因此不可压缩流动是系统的准确表示[31]。通过人体主动脉的牛顿流体和非牛顿流体的比较发现，流动模式是相似的，壁面剪切应力值的近似误差为4% [32]。因此，在本研究中实现了不可压缩的牛顿流。

刚性壁是本研究中使用的另一个假设，因为颅内静脉穿过脑膜，脑膜是一种准不可压缩的生物组织，主要由水组成，在正常的跨壁压力下不易发生大变形[33]。此外，在对20例正常患者和IIH患者的研究中，发现矢状窦的横截面积几乎相同(差异< 1%)[34]。这表明尽管与IIH相关的静脉压力增加，但由于ICP随静脉压力增加而增加，跨壁压力可能保持正常。采用刚性壁假设来降低模型的复杂性(从而减少求解时间);然而，在窦壁完全刚性的信念下，它并没有被纳入。相反，预期跨壁压力保持恒定，因此窦壁不会改变位置(因此横截面积恒定)，这在正常患者(如本研究中建模的患者)中是预期的。因此，已经确定在整个研究中假定静脉壁是刚性的。

另一个假设是使用稳定流而不是脉动流。这已经被发现是研究脑静脉系统中IIH的CFD模拟的适当简化[35]。此外，有研究表明，脑静脉系统的血流脉动指数明显低于动脉系统，与动脉相比，对照组矢状窦的血流脉动指数降低了43% [25]。我们还发现，脉搏指数随着系统血流量的增加而进一步下降。这是本研究的一个重要发现，因为模拟的血流量明显高于正常水平。因此，预计整个系统的血液流动的脉动性将是最小的。

另一个限制是只有成人CT数据可用，而没有儿童的数据。由于其固有的高分辨率，我们使用了CT数据。本研究没有使用儿童CT静脉图进行，因为没有可用的CT静脉图，因为在获得图像的医院，与CT静脉图相关的辐射剂量被认为太高，不适用于儿童，而MR成像更适合儿童(然而，该分辨率较低，因此未在本研究中使用)。然而，所使用的CT患者的静脉段平均有效管径与文献中充血性IIH患儿的平均有效管径无显著差异[10]，表明几何形状具有可比性。4岁后，鼻窦基本发育完全，第二组和第三组的鼻窦没有显著差异[10]。仅获得患者仰卧位的CT数据，未获得直立成像。这可能不会影响颅内静脉几何模型，因为之前的研究表明，在仰卧和直立ct中，没有观察到鼻窦大小的显著变化[36]。

验证过程表明，无论采用何种假设，所使用的模型都是人口平均水平的有效代表。尽管如此，重要的是要认识到，使用简化会失去准确性。本研究的另一个局限性是样本量相对较小，仅调查了5名患者。然而，每位患者的趋势线和数据点之间的高度相关性强烈地表明，发现的二次关系是流量和压力响应的准确表示。此外，文献中已知点的成功验证有助于研究的准确性。无论如何，将分析扩展到包括更多的患者将会加强发现结果的可靠性。

一个重要的限制是从患者的几何形状中去除小的皮质静脉。尽管只向系统提供相对小体积的血液，但它们的去除会降低血流特征的准确性，从而在整个脑静脉系统中观察到额外的混合。然而，由于皮质浅静脉斜向进入矢状窦，且血流方向通常与矢状窦内血流方向相反，这可能会使观察到的压降小幅增加[37]。因此，进入的液体会破坏矢状窦的血流，因为首先需要将血流方向与主流方向相反，从而增加静脉压力[37]。由于患者之间的静脉差异很大，而且静脉提供的血流比例未知，因此切除了静脉，因此无法确定总体平均值[37]。没有准确的方法包括这些静脉，因此它们被移除。这对模型有额外的影响，因为在模型系统的入口和出口的已知总联合血流量相差23%。这个比例是由附加的皮质静脉组合提供的总流量[38，39]。为了保证模型的连续性(这也是CFD的要求)，我们使用了进出口流量的平均值。验证过程表明，这是一种可接受的简化，然而，无论如何，这是研究的局限性。值得注意的是，斯特林电阻机制与连接蛛网膜下空间的皮质静脉有关[40]。由于该系统可以引入静脉流动的脉搏波没有建模。本研究中使用的CFD模型是对真实系统的简化，因此没有纳入斯塔林电阻机制是本研究的一个局限性。

CFD模型表明，静脉窦系统对脑血流的压力响应是二次的。主要的决定因素似乎是血流中引起的旋转程度。IIH患儿血流量增加可解释继发于静脉压升高的ICP升高。

在本研究中产生或分析的所有数据都包含在这篇发表的文章中，可在合理的要求下获得。

CBF:

脑血流量

CFD:

计算流体动力学

中枢神经系统:

中枢神经系统

本量利:

中心静脉压

D_e：

有效直径

FR_脑脊液：

脑脊液形成速率

高清:

水力直径

ICP:

颅内压

颅内高压症:

特发性颅内高压

IJV:

颈内静脉

Kgm^3.：

千克平方米

毫升/分钟:

毫升每分钟

mm:

毫米

毫米汞柱:

毫米汞柱

宾夕法尼亚州的:

帕斯卡秒

R_出：

脑脊液流出阻力

年代⁻¹：

每秒

瑞士_p：

矢状窦上压

TCBF:

脑总血流量

不适用。

本文没有涉及资助机构。

作者及单位

1. 新南威尔士大学机械工程学院，图书馆路，肯辛顿，新南威尔士，2052，澳大利亚

   亚历山大·罗伯特·贝特曼和特雷西·巴伯

2. 澳大利亚新南威尔士州纽卡斯尔约翰亨特医院医学影像部

   格兰特·亚历山大·贝特曼

3. 纽卡斯尔大学健康学院，卡拉汉校区，澳大利亚新南威尔士州纽卡斯尔

   格兰特·亚历山大·贝特曼

贡献

概念化和设计GAB, ARB, TB。成像数据采集GAB。临床数据采集GB。数学分析与统计ARB, TB。撰写ARB原始草案。审查和编辑所有作者。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到亚历山大·罗伯特·贝特曼．

伦理批准并同意参与

所有参加本研究的患者和家长均获得了知情同意。这项研究得到了亨特新英格兰地区健康伦理委员会的批准，因此，这项研究是按照1964年赫尔辛基宣言规定的伦理标准进行的。授权号为HREG/10/HNE/132。

发表同意书

已获得同意发表本文中使用的数据。

相互竞争的利益

作者宣称他们没有竞争利益。

出版商的注意

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