beplay靠谱脑脊液渗透压不能预测特发性常压脑积水的发展或手术结果gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba

特发性常压脑积水(iNPH)的病因目前尚不清楚。脑脊液(CSF)动力学改变可解释脑室积液。beplay靠谱我们假设iNPH患者脑脊液渗透压升高可能促进脑室液的形成，从而导致疾病进展和/或预测手术结果。为了验证这一假设，我们测定了不同疾病阶段iNPH患者的腰椎和脑脊液渗透压，并与对照组的腰椎脑脊液样本进行了比较。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

35例iNPH患者在诊断时和随后的分流手术治疗时测定脑脊液渗透压(n = 20)，并与20名对照患者的脑脊液渗透压进行比较。同时采集实验猪的腰椎和脑脊液样本，评价不同室室脑脊液的相容性。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

与对照组相比，我们没有发现在诊断时或诊断后数月分流治疗时，脑脊液渗透压升高的证据。从腰椎间隙抽出的脑脊液可作为脑脊液渗透压的读数，因为在患者组和实验猪中这些数据相似。我们进一步观察到脑脊液渗透压与iNPH患者对分流手术的反应性之间没有相关性。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

腰椎CSF的渗透压是脑室CSF渗透压的可靠反映，并且在iNPH患者中不升高。因此，脑脊液渗透压不能作为脑脊液ph的生物标志物，也不能作为分流反应性的预测工具。gydF4y2Ba

脑脊液包围着哺乳动物的大脑并充满中央脑室。脑室空间的异常扩张是脑积水的病理表现。尽管脑积水的某些形式是在脑室系统和/或脑脊液引流通路内脑脊液循环阻塞后出现的，但临床脑积水通常表现为这些通路没有可检测到的阻塞。特发性常压脑积水(iNPH)患者属于后一组，因为这些患者在脑室增大的情况下没有明显的脑脊液通路阻塞[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。除了心室肿大外，该老年患者组还表现出尿失禁、步态障碍和认知能力下降等临床症状[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba]。通过插入分流器引流多余的脑室液可改善患者的临床状况[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]，这表明脑脊液蓄积是iNPH的潜在病因之一。然而，究竟是什么原因导致病理性脑脊液积聚仍未得到解决。iNPH可能与脑脊液流出阻力升高有关[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba，gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]及/或伴有高动力脑脊液流动[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba9gydF4y2Ba，gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]，这可能代表脑脊液分泌过多。尽管在健康的大鼠、猪和人类中脑脊液和血浆之间的渗透梯度似乎可以忽略不计[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]，实验动物脑脊液渗透压升高可提高脑脊液分泌速率[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba12gydF4y2Ba，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba，gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]并导致健康大鼠脑积水[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba，gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。病理性脑脊液渗透压升高可导致脑室增大。然而，诊断性脑脊液取样通常来自脊柱腰椎，其组成可能与位于脑室室室的不同[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba，gydF4y2Ba18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba19gydF4y2Ba，gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。因此，腰椎脑脊液样本中可能未检测到脑脊液渗透压紊乱，尽管它们可能发生在脑室室，直接进入脑脊液产生部位脉络膜丛。gydF4y2Ba

分流手术通常用于治疗脑出血患者，将过多的脑室液转移到腹腔。尽管80%的iNPH患者似乎对这些分流有反应，他们的临床症状得到改善[gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]，并发症，分流管失败和随后的分流管修复通常需要反复的神经外科手术，这可能与严重的并发症有关[gydF4y2Ba22gydF4y2Ba，gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。因此，对每位患者进行全面的风险-收益分析对于决定是否进行外科颅内压治疗至关重要。迫切需要预测工具来选择治疗成功率更高的患者组[gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]。iNPH疾病的临床严重程度差别很大。在哥本哈根，症状较严重的iNPH患者通常会进行神经外科分流术植入，而症状较轻的患者不会立即手术，而是随访病情进展。这种方法是基于对症状较轻的患者的诊断不确定性较高，但研究表明，早期分流手术可以提高患者的生存率，强调早期诊断生物标志物的必要性[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。如果能反映疾病的严重程度，包括生物标志物的改变，如脑脊液渗透压的改变，可能有助于早期诊断iNPH。gydF4y2Ba

我们在此评估了iNPH患者的脑脊液渗透压与对照组的脑脊液渗透压，评估了腰椎和脑室脑脊液渗透压的相似性，并确定脑脊液渗透压是否可以作为一种预测工具来选择受益于手术治疗的患者。gydF4y2Ba

病人gydF4y2Ba

本研究包括从35例iNPH患者中提取的脑脊液样本。自2005年起，根据国际指引确诊的病人[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]，包括评估认知障碍、步态/平衡障碍、尿失禁和脑成像。所有患者都进行了补充诊断试验(输液试验，然后使用CELDA系统(Likvor, ume，瑞典)通过两根腰针进行轻叩试验)。输液试验测量静息颅内压(ICP)和流出阻力(RgydF4y2Ba_出gydF4y2Ba）.异常高的RgydF4y2Ba_出gydF4y2Ba增加了诊断的准确性，但一个正常的RgydF4y2Ba_出gydF4y2Ba并不排除iNPH [gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。腰椎脑脊液样本是在诊断检查时通过输注试验获得的。由于症状轻微，15例iNPH患者不建议分流手术(组:不分流)。症状轻微的患者有轻微的步态问题(平均步态评分3 =宽基步态伴摇摆，无足部矫正，步态量表从0 =正常步态到8 =轮椅束缚[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba])，只有轻度认知功能障碍和/或轻度尿失禁。需要行分流术的iNPH患者在腰椎脑脊液取样6.6±8.3个月后插入分流器采集脑脊液。根据丹麦哥本哈根Rigshospitalet神经外科的标准程序，将脑室-腹膜分流器(osv2分流器)通过额叶钻孔置入脑室内。在这些患者中，10例对分流手术有积极反应(组:分流反应者)，10例没有从治疗中获益(组:分流无反应者)。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。分流后3-12个月由经验丰富的临床医生在门诊就诊期间客观评估分流效果。分流反应被定义为至少一种症状的显著改善而没有其他症状的恶化。分流响应评估在Carlsen等人中有详细的描述。[gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]。步态通过10米步态测试进行评估，并以8分步态量表评分[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]，通过Mini Mental State Examination (MMSE)和Addenbrooke’s Cognitive Examination (ACE)进行认知[gydF4y2Ba29gydF4y2Ba，gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]，而尿失禁则是主观评价[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。由于本研究采用回顾性设计，仅约75%的患者可获得术后步态和认知的客观测量，其余患者的评分基于随访时从患者记录中获得的临床评估。20例因怀疑认知功能障碍而接受评估，但评估后认知正常，无神经影像学或生物标志物提示器质性脑障碍(包括iNPH)的患者作为对照组。对照组和iNPH组年龄和性别不匹配(对照组;平均年龄63.4岁，45-84岁，9F/11M, iNPH无分流;平均年龄:72.2岁，范围69-89岁，3F/12M, iNPH分流反应者;平均年龄:73.9岁，范围66-79岁，3F/7M, iNPH分流无反应;平均年龄:72.4岁，范围57-82岁，4F/6M)，表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。所有患者均获得书面知情同意，并获得丹麦首都地区伦理委员会(H-19001474和H-18046630)批准。gydF4y2Ba

动物gydF4y2Ba

选取平均体重为24.02±4.37 kg、估计年龄为10-13周龄的丹麦约克郡猪、丹麦长白猪和杜洛克猪混合品种(n = 17)。猪在全身麻醉下侧卧，采集脑脊液。静脉注射异丙酚(gydF4y2BaPropo Vet MultidosegydF4y2Ba10 mg/ml, Zoetis，芬兰，1-3 mg/kg)，随后使用异氟醚(gydF4y2BaIsoFlo兽医gydF4y2Ba， Zoetis，芬兰)，肌内预用药后用1 ml/10 kg定制的Zoletil 50vet混合物(125 mg唑西泮，125 mg替乐胺干物质)在循环系统中吸入1 - 2.5 vol%gydF4y2BaZoletil50兽医gydF4y2Ba，溶解于6.25 ml的xylazine (20mg /ml，gydF4y2BaRompun兽医gydF4y2Ba(Elanco，丹麦)，2.5 ml氯胺酮(50 mg/ml，gydF4y2BaKetaminol兽医gydF4y2Ba， MSD动物健康，丹麦)和2.5毫升丁托啡酚(10毫克/毫升，gydF4y2BaTorbugesic兽医gydF4y2Ba(Zoetis，芬兰)。另加0.07 ml乙酰丙嗪(10 mg/ml，gydF4y2BaPlegicil兽医gydF4y2Ba0.5 ml美沙酮(10 mg/ml, Comfortan Vet;，Dechra, Denmark) were administrated intramuscularly at the time of premedication. Upon shaving of all puncture sites and cleaning with 70% ethanol, 1 ml CSF was collected from cisterna magna and from the lumbar cistern (between L7 and S1) with 90 mm and 75 mm spinal needles, respectively. Both CSF samples were obtained with < 5 min interval approximately 3 h after induction of anaesthesia. Animals were excluded if puncturing failed at one site. To avoid bias, the order of CSF collection was randomly controlled for each animal. All animal experiments were performed on pigs employed for veterinary student training of abdominal surgical procedures and according to the legislation for animal protection and care, animal permission no. 2016-15-0201-00957 approved by the Danish Animal Experiments Inspectorate.

同渗重摩测量gydF4y2Ba

2000年对患者脑脊液样本进行离心gydF4y2BaggydF4y2Ba收集后2小时内，在4℃下保存10分钟，然后将上清保存在500µl聚丙烯管中[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba]。为了防止溶质在渗透压测量之前在脑脊液中分解，样品在- 80°C下保存，并且注意只在渗透压测量时解冻一次样品。猪脑脊液样品离心后直接用于渗透压测量。将100 μl的脑脊液样品转移到Eppendorf渗透计管中，制备脑脊液样品进行渗透压测定。脑脊液渗透压由凝固点下降渗透计(Löser, Type 15, Berlin, Germany)测定，精度为±1mosm。gydF4y2Ba

统计分析gydF4y2Ba

采用Shapiro-Wilk检验对数据进行正态分布检验。实验猪的数据均为正态分布，采用配对双尾法进行分析gydF4y2BatgydF4y2Ba以及。人脑脊液数据不符合正态分布，因此采用Wilcoxon检验(配对数据)或Mann-Whitney检验(非配对数据)进行分析，以评估各组平均值之间的统计学差异，如图图例所示。采用Pearson相关分析确定两个变量之间的相关性。P < 0.05为差异有统计学意义。数据以平均值±平均值的标准误差(SEM)表示。采用GraphPad Prism软件(GraphPad Prism Software 9.0, Inc.， La Jolla, CA, US)进行统计分析。gydF4y2Ba

iNPH患者腰椎脑脊液渗透压未见升高gydF4y2Ba

为了确定在iNPH患者中观察到的脑室增大是否会随后发展为脑室室室渗透压升高，我们将iNPH患者的脑脊液渗透压与对照组的脑脊液渗透压进行了比较。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba）.对照组腰椎脑脊液渗透压(296±3mosm, n = 20)与iNPH患者腰椎脑脊液渗透压(295±2mosm, n = 35, P = 0.82)无显著差异。gydF4y2Ba2gydF4y2Baa).这一发现表明，在iNPH患者中观察到的脑室增大并不是脑脊液渗透压升高以及随后进入脑室间室的渗透水流增加的结果。此外，iNPH患者的脑脊液渗透压与脑脊液流出阻力无相关性(RgydF4y2Ba_{出来,gydF4y2Ba}Pearson相关系数(r) = - 0.28, n = 25, P = 0.17)。gydF4y2Ba2gydF4y2Bab。gydF4y2Ba

iNPH患者脑脊液渗透压不能反映疾病严重程度或是否适合分流gydF4y2Ba

为了确定脑脊液渗透压是否可以作为疾病严重程度的生物标志物，从而确定是否适合分流，我们评估了接受分流手术的iNPH患者与未接受分流手术的患者的脑脊液渗透压(分流与未分流)，见图。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba）.接受分流术的iNPH患者腰椎脑脊液渗透压(296±3 mOsm, n = 20)与未接受分流术的iNPH患者(294±1 mOsm, n = 15)比较，差异无统计学意义(P = 0.86)。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba因此，iNPH患者的脑脊液渗透压似乎不能反映疾病的严重程度。gydF4y2Ba

iNPH分流术转诊组脑脊液流出阻力(16±2 mmHg/ml/min, n = 14)显著高于未转诊组脑脊液流出阻力(11±1 mmHg/ml/min, n = 11, P < 0.05)， R值较高gydF4y2Ba_出gydF4y2Ba是决定立即分流的原因之一。病人RgydF4y2Ba_出gydF4y2Ba与iNPH分流(r = - 0.33, n = 14, P = 0.25)或未分流(r = 0.40, n = 11, P = 0.23)患者的脑脊液渗透压无关。gydF4y2Ba3.gydF4y2Bab.两组患者的静息ICP相似(非分流患者为11.3±1.5 mmHg, n = 11;分流患者为11.3±0.7 mmHg, n = 12, P = 0.97)，与CSF渗透压无相关性(非分流患者r = 0.01, n = 11, P = 0.77;分流患者r = 0.01, n = 12, P = 0.78)。gydF4y2Ba3.gydF4y2Bac。gydF4y2Ba

腰椎和脑室间隙脑脊液渗透压的相容性gydF4y2Ba

为了确定来自个体iNPH患者的成对腰椎和脑脊液样本的渗透压，我们采用了诊断检查时采集的腰椎脑脊液样本(见图2)。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba一个;分流器组)和随后在分流器植入期间收集的脑脊液样本。iNPH患者腰椎脑脊液渗透压(296±3mosm)与脑脊液渗透压(293±3mosm)无显著差异，n = 20, P = 0.72，图。gydF4y2Ba4gydF4y2Baa.脑室脑脊液(CSF)比单个腰椎当量低3±4 mOsm, n = 20，图。gydF4y2Ba4gydF4y2Bab.然而，一部分患者(7/20)的脑室和腰椎脑脊液渗透压差异大于10 mOsm。如图3所示。gydF4y2Ba4gydF4y2BaB，这些巨大的差异发生在两个方向(脑室到腰椎或腰椎到脑室)。gydF4y2Ba

本研究中使用的脑脊液样本通常与相关临床程序相关，因此代表i)患者样本和ii)间隔约7个月的样本，代表诊断检查(腰椎样本)和分流手术(心室样本)之间的时间。为了获得一个实验场景，我们可以在健康生物体中同时确定两个脑脊液室的渗透压，我们使用了实验猪。在麻醉猪的时间点上收集腰椎和脑脊液，时间间隔只有几分钟。腰椎猪脑脊液渗透压为289±1 mOsm，与脑脊液渗透压290±1 mOsm无统计学差异(n = 17, P = 0.05)。gydF4y2Ba4gydF4y2Bac)。脑室和腰椎间隙的动物内渗透差为1±1 mOsm (n = 17，图2)。gydF4y2Ba4gydF4y2Bad).这些数据表明，在组尺度上，患者和实验猪的腰椎和脑脊液间隙的渗透压相似。gydF4y2Ba

脑脊液渗透压不是iNPH分流手术反应性的预测因子gydF4y2Ba

为了确定对分流术的反应性是否与iNPH患者的脑脊液渗透压相关，在脑室-腹膜分流术后3-12个月的治疗随访评估中，将患者分为分流术反应组和无反应组(见图2)。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba患者组和临床标准的方法)。根据临床评估，反应性iNPH患者(295±5 mOsm, n = 10)的脑脊液渗透压与非反应性iNPH患者(290±3 mOsm, n = 10)的脑室室渗透压无显著差异(P = 0.67)。gydF4y2Ba5gydF4y2Baa)或腰椎间室(反应性:298±5 mOsm vs无反应性:293±3 mOsm, n = 10, P = 0.84，图。gydF4y2Ba5gydF4y2Bab)。两组患者腰椎脑脊液渗透压与流出阻力之间均无相关性(反应性:r = - 0.47, P = 0.20, n = 9;无响应:r = 0.16, P = 0.80, n = 5，图。gydF4y2Ba5gydF4y2Bac)。gydF4y2Ba

我们在这里证明了iNPH患者的心室增大特征似乎不是由于患者脑脊液渗透压升高而引起的，并且分流反应并不取决于脑脊液渗透压。gydF4y2Ba

不同患者组的诊断检查采用脑脊液生物标志物分析。虽然预测脑功能紊乱最好反映在与受影响脑区相邻的脑脊液中，但脑脊液样本通常来自腰椎区。腰椎取样比心室取样更快，侵入性更小，因此出于伦理原因和一般可行性而采用。然而，脊柱基部的脑脊液成分在多大程度上与脑室室相似仍未得到解决。血源性蛋白，如白蛋白，在腰椎脑脊液中升高[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba19gydF4y2Ba，gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]，而各种神经蛋白的丰度可能是恒定的[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba，gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]或decline [gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba向腰椎区。然而，潜在的脑脊液蛋白梯度可能随着脑脊液流速和患者的临床状态而变化[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba，gydF4y2Ba32gydF4y2Ba，gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。我们在这里显示，从腰椎区获得的脑脊液渗透压反映了从脑室室获得的脑脊液渗透压。腰椎脑脊液白蛋白含量增高[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba19gydF4y2Ba，gydF4y2Ba21gydF4y2Ba由于低含量(15-45毫克/100毫升)和高分子量(白蛋白;66 kDa)。即使在iNPH患者中白蛋白含量略有升高[gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]，蛋白质含量的摩尔贡献仍然远低于20 μM(接近木材CSF样品中观察到的296 μOsm的20 μOsm)，本研究和[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba])。腰椎脑脊液样本是在最初的诊断工作中获得的，脑室样本是在分流器植入时延迟获得的。这样的时间间隔在伦理上是必需的，但也代表了研究的局限性。然而，在小型猪的平行实验系列中，我们可以在几分钟的间隔内获得两个样本，提供了相同的数据集，说明在两个隔间中获得的脑脊液渗透压相似。值得注意的是，迷你猪是水平身材的动物，而不是直立身材的人类，这可能代表了一种混淆效应。总之，我们的数据表明脑脊液渗透压在整个脑脊液系统中保持稳定。gydF4y2Ba

大量脑脊液的渗透压与血浆相似[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]，因此脑脊液分泌似乎能够在没有常规渗透力的情况下发生，而且奇怪的是，即使面对实验造成的相反方向的渗透梯度，脑脊液分泌也能很容易地进行[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba12gydF4y2Ba，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。这种液体分泌被认为是通过一种依赖于转运体介导的水运输的机制发生的[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba36gydF4y2Ba，gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。但脑脊液分泌率随心室渗透压升高而升高[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba12gydF4y2Ba，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba，gydF4y2Ba14gydF4y2Ba，gydF4y2Ba38gydF4y2Ba]，以每百万摩尔分泌率升高0.4%为顺序[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。值得注意的是，与健康大鼠相比，大剂量渗透刺激引起的脑脊液渗透压急性升高可高达10倍，仅造成暂时性脑室增大，24小时后消退[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba，gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。然而，持续向实验大鼠脑脊液注入渗透压升高(+ 30mosm)的脑脊液可促进脑室增大[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba，gydF4y2Ba16gydF4y2Ba因此，我们推测脑脊液渗透压持续升高是否会引起某些形式的脑积水。我们在此证明从iNPH患者获得的脑脊液渗透压与从对照个体获得的脑脊液渗透压相当。值得注意的是，由于本研究的回顾性，各组之间存在年龄和性别差异，我们不能排除我们的发现可能受到这些差异的影响。患者脑脊液流出阻力，当被用作疾病病理生理学的标志物时，与患者脑脊液渗透压无关。因此，在iNPH患者中观察到的脑室肿大似乎不是脑脊液渗透压升高的结果，脑脊液渗透压不能作为检测iNPH发展的生物标志物。在特发性颅内高压患者中也有类似的发现，其脑脊液渗透压与对照组相似[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]。我们不能排除脑脊液渗透压的微小升高，这在本研究中可能未被发现，足以引起轻微的高分泌，随着时间的推移，可以促进脑室肥大的特征。gydF4y2Ba

遗憾的是，许多iNPH患者并没有从分流术中获益[gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]。为了使这些患者免于不必要的神经外科手术，临床医生将欢迎一种指示潜在分流反应的生物标志物[gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]。在我们寻找用于选择接受分流术的iNPH患者的预测标记时，我们比较了分流术放置后症状缓解的患者与未缓解的患者的脑脊液渗透压。这两组患者的脑脊液渗透压相似，因此脑脊液渗透压不能作为分流反应性的标志。未来从分流反应者和无反应者中获得的蛋白质标记物的量化可能会提供这样的生物标记物。gydF4y2Ba

总之，脑脊液渗透压在整个脑脊液系统中似乎是稳定的，正如在iNPH患者和健康猪中获得的样本所显示的那样。这种稳定性使得腰椎脑脊液取样获得渗透压测定。iNPH患者不表现为脑脊液渗透压升高，因此他们的脑室肿大似乎不是脑脊液系统渗透失衡的结果。因此，脑脊液渗透压不能作为疾病进展的临床标志或作为分流反应性的预测工具。gydF4y2Ba

如果向通讯作者提出合理要求，可以获得数据。gydF4y2Ba

CSF:gydF4y2Ba

beplay靠谱

ICP:gydF4y2Ba

颅内压gydF4y2Ba

iNPH:gydF4y2Ba

特发性正常压力脑积水gydF4y2Ba

RgydF4y2Ba_出gydF4y2Ba：gydF4y2Ba

流出阻力gydF4y2Ba

我们感谢Trine Lind Devantier提供的技术援助。gydF4y2Ba

资金来自诺和诺德基金会(Tandem Grant Number NNF17OC0024718，资助NM和MJ)， Absalonfonden(资助AHS, SGH)。资助机构没有参与研究的设计、数据的收集、分析或解释，也没有参与撰写论文。gydF4y2Ba

作者及单位gydF4y2Ba

1. 哥本哈根大学健康与医学科学学院神经科学系，丹麦哥本哈根Blegdamsvej 3B, 2200gydF4y2Ba

   Eva Kjer Oernbo, Annette Buur Steffensen和nananna MacAulaygydF4y2Ba

2. 丹麦哥本哈根大学兽医临床科学系gydF4y2Ba

   Hanne Gredal, Helle Harding Poulsen, Cecilie Holm Rasmussen和Marlene Møller-NissengydF4y2Ba

3. 丹麦哥本哈根Rigshospitalet哥本哈根大学医院神经科学中心神经外科gydF4y2Ba

   Nina Rostgaard和Marianne JuhlergydF4y2Ba

4. 丹麦哥本哈根Rigshospitalet哥本哈根大学医院神经内科、神经科学中心丹麦痴呆研究中心gydF4y2Ba

   Anja Hviid Simonsen和Steen Gregers HasselbalchgydF4y2Ba

5. 哥本哈根大学卫生与医学科学学院临床医学系，丹麦哥本哈根gydF4y2Ba

   Steen Gregers Hasselbalch和Marianne JuhlergydF4y2Ba

贡献gydF4y2Ba

EKO, ABS, MJ, AHS和NM设计了本研究。通过EKO、ABS、HG、HHP、MMN、CHR、AHS、NR、SGH和NM进行实验性能、数据分析和解释。EKO和NM起草了稿件，而ABS、HG、HHP、AHS、NR、SGH和MJ对稿件进行了严格的修改。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。gydF4y2Ba

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2Ba奶奶麦考利gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

伦理批准并同意参与gydF4y2Ba

所有患者均获得了书面知情同意，该研究获得了丹麦首都地区伦理委员会(H-19001474和H-18046630)的批准。所有动物实验均按照动物保护和护理法规进行，动物许可号:2016-15-0201-00957丹麦动物实验督察和哥本哈根大学兽医临床科学系当地伦理委员会批准。收集CSF后对所有动物实施安乐死。gydF4y2Ba

发表同意书gydF4y2Ba

不适用。gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

作者宣称他们没有竞争利益。gydF4y2Ba

出版商的注意gydF4y2Ba

beplay體育施普林格·自然对已出版的地图和机构关系中的管辖权要求保持中立。gydF4y2Ba

开放获取gydF4y2Ba本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，该协议允许以任何媒介或格式使用、共享、改编、分发和复制，只要您适当地注明原作者和来源，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的知识共享许可协议中，除非在材料的署名中另有说明。如果材料未包含在文章的知识共享许可中，并且您的预期用途不被法律法规允许或超过允许的用途，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查阅本许可证副本，请浏览gydF4y2Bahttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/gydF4y2Ba。创作共用公共领域免责声明(gydF4y2Bahttp://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/gydF4y2Ba)适用于本文中提供的数据，除非在数据的信用额度中另有说明。gydF4y2Ba

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