摘要
这篇社论的目的是强调2022年在脑屏障和脑液研究方面取得的进展。它涵盖了血脑、血视网膜和血csf屏障(脉络膜丛和脑膜)的研究，神经血管单位和脑液系统元素内的信号。它进一步讨论了脑屏障和脑液系统如何在中枢神经系统疾病中受到影响，它们在疾病进展中的作用以及在治疗此类疾病方面取得的进展。
介绍
有关血脑屏障和脑液的研究继续蓬勃发展。这里是……的总编中枢神经系统的液体和障碍重点介绍2022年发表的一些广泛的重要文章，以及一些争议。一如既往，这样的综述无法涵盖已发表的大量优秀研究。
血脑屏障和神经血管单元的组成部分
脑内皮细胞和周围的神经血管单元(NVU)在保护大脑、形成血脑屏障(BBB)、维持稳态微环境和促进正常脑功能(如神经血管耦合)方面起着至关重要的作用。Ben-Zvi和Liebner最近对血脑屏障的发展和维持，NVU的细胞和非细胞成分在调节屏障中的作用，以及与大脑非屏障区域(心室周围器官)的区别进行了综述[1]。克劳奇等。[2]也描述了人类大脑在妊娠中期血管生成和内皮/壁细胞相互作用的过程。值得注意的是，NVU与系统生物学(例如，脑肠轴和系统免疫系统)相互作用，形成“更宽”的NVU [3.]。
一项对我们对脑血管系统的理解产生重大影响的技术是单细胞转录组学。该方法的应用提供了大量关于NVU中不同细胞类型和亚型(包括潜在的细胞特异性标记物)、动静脉分带的存在以及疾病影响的公开信息。这些资料可供人类使用[4，5，6]以及小鼠的先前和新数据(例如[7])。
脑内皮细胞
连接脑内皮细胞的紧密连接(TJ)是血脑屏障的重要组成部分，由claudin-5和occludin等跨膜蛋白和ZO-1等细胞质斑块蛋白组成。Hashimoto等。[8在两例伴有小头畸形的交替偏瘫患者中发现了一种claudin-5突变，这种突变将形成claudin的正常屏障改变为阴离子选择通道。Greene等。[9已经证明了claudin-5在癫痫中的重要性。他们报告说，在耐药癫痫患者中，claudin-5减少，血脑屏障通透性增强，claudin-5的减少加重了盐酸盐诱导的小鼠癫痫发作，并可诱发自发性癫痫发作、神经炎症和死亡。重要的是，claudin-5的调节因子RepSox可以在小鼠癫痫模型中预防癫痫发作。Boye等。[10]已经确定了Netrin-1-Unc5B信号在通过Wnt/β-catenin通路调节claudin-5中的作用。内皮特异性的Unc5B缺失降低了claudin-5的表达并破坏了血脑屏障。
有证据表明，β -位点淀粉样蛋白前体蛋白切割酶1 (BACE1)在脑淀粉样血管病和阿尔茨海默病的脑血管损伤中起作用。Occludin作为BACE1的新底物被发现，并参与脑小血管疾病的发病机制([11])。Toth等人。[12将sortilin描述为另一种新型的结调节器。脑内皮细胞缺乏这种受体的大鼠表现出漏血屏障，这与连接蛋白ZO-1、VE-cadherin和β-catenin的重新定位有关。sortilin的缺失减少了Akt的磷酸化，增加了Erk1/2的磷酸化。
主要促进物超家族结构域蛋白2 (MFSD2A)在脑内皮中起重要作用。这种具有双重功能的蛋白质运输溶血磷脂酰胆碱和omega-3脂肪酸并调节胞吞作用。利用低温电子显微镜，Martinez-Molledo等。[13]阐明了MFSD2A的结构与其转运功能的关系。这种结构信息可能有助于开发调节血脑屏障通透性的MFSD2A抑制剂。
调节脑血流量以满足神经代谢(神经血管耦合)的需要涉及多种机制。此外，如Harraz等人所示，管腔剪切应力的变化会改变内皮功能。[14他们在内皮细胞中发现了压电1通道，作为机械传感器并调节细胞内钙２＋通道使用离体视网膜制剂和分离内皮细胞。
神经血管单元(NVU)的周细胞和星形细胞
周细胞在控制脑内皮功能中起着重要的作用。因此，Berthiaume等人。[15研究了光学消融周细胞对小鼠毛细血管功能的影响，发现毛细血管扩张和毛细血管血流改变，但没有破坏血管通透性。然而，观察到邻近周细胞的重塑，并导致周细胞覆盖和毛细血管张力恢复，在老年小鼠中恢复较慢。Ayloo等。[16]发现周细胞分泌的玻璃体连接素通过与内皮整合素α5受体相互作用，是血脑屏障和血视网膜屏障功能的重要调节因子。相互作用抑制内皮细胞胞吞。周细胞可以产生保护血脑屏障免受缺氧的因子[17]。桑丘等人。[18最近提供的证据表明，K三磷酸腺苷通道是周细胞和脑内皮细胞膜电位的重要调节因子，腺苷通过A激活这些通道2对脑血流调节具有重要意义的受体。
星形胶质细胞是NVU和血脑屏障功能的另一个主要调节因子。Morales等。[19研究人员开发了一种新的方法，利用内源性基因巨脑白质脑病伴皮质下囊肿1来特异性跟踪和消融血管周围星形胶质细胞，以驱动Cre融合到突变的雌激素配体结合域的表达。他们发现，血管周围星形胶质细胞的缺失导致内皮连接蛋白和小胶质瘤的异常定位。该方法将成为研究血管周围星形胶质细胞作用的有用工具。Mills等。[20.使用双光子化学消融星形胶质细胞，发现邻近的星形胶质细胞扩展其过程以覆盖脱落区域，但这随着年龄的增长而减少。Yshii等。[21]使用病毒基因传递系统(腺相关病毒，AAV)来增强反应性星形胶质细胞中白细胞介素-2的产生，从而调节脑内T细胞注册细胞。该方法对小鼠脑卒中、创伤性脑损伤和多发性硬化症模型均有保护作用。重要的是，它没有影响外周免疫系统。
水通道蛋白4 (Aquaporin-4, AQP4)是一种水通道，在星形胶质细胞端足高度表达，形成大阵列(正交颗粒阵列)。Zhu等。[22研究了一种AQP4突变形式(AQP4- a25q)对小鼠的影响。他们发现，这种方法在不影响整体mRNA和蛋白质水平的情况下，大大减少了基因阵列的数量。重要的是，他们发现突变体减少了脑水肿、星形胶质细胞终足肿胀和神经功能缺陷，并提高了中风后的存活率。这强调了这些物理阵列在功能上的重要性。关于AQP4亚细胞定位在健康和疾病的脑水稳态中的重要性的证据在Salman等人中进行了综述。[qh]23]。他们提出，靶向AQP4定位可能是开发AQP4抑制剂的另一种策略。关于AQP4重要性的证据也来自Mader等人。[24他发现子宫内暴露于母体抗aqp4抗体会影响雄性小鼠的大脑和血管发育以及血脑屏障渗漏。
星形胶质细胞和脑内皮细胞表达细胞间通讯的重要连接蛋白。De Bock等。[25研究表明，在脂多糖(LPS)处理后，两种细胞类型中连接蛋白43在血脑屏障破坏中的重要性。Kim等人。[26研究了炎症介质诱导反应性星形细胞表型进而诱导血脑屏障破坏的途径。肿瘤坏死因子-α通过STAT3和SERPINA3上调(编码α 1-抗凝乳胰蛋白酶)诱导反应性表型。载脂蛋白E (ApoE)在大脑中由星形胶质细胞和小胶质细胞以及全身由肝脏产生。在人类中，ApoE4等位基因与阿尔茨海默病和血脑屏障渗漏的风险增加有关。Jackson等。[27研究人员发现，表达人类APOE4的小鼠血脑屏障有泄漏，包括TJs受损和星形胶质细胞末端足覆盖减少。去除星形胶质细胞产生的ApoE4减少了该表型，表明该细胞类型的重要作用。Barisano等。[28使用多组学方法来研究敲入人类APOE4对小鼠的影响，特别是对脑内皮功能障碍和周细胞损伤的影响。虽然APOE4在大脑中丰富，但它也存在于外周。Liu等。[29]发现外周APOE4对小鼠的脑血管系统和认知有不利影响。这表明靶向外周APOE4可能是治疗阿尔茨海默病的一种策略。
Gerrits等。[30.使用单核RNA测序来检测前粒蛋白基因杂合突变的额颞叶痴呆患者NVU的变化。他们确定了与疾病相关的内皮细胞和星形胶质细胞亚型以及周细胞的损失。
虽然大多数研究都集中在NVU成分如何影响脑内皮细胞功能，但在相反的方向上也有重要的交流。例如，Li等人。[31发现脑内皮细胞在体外中风样条件下释放含有Ascl1的微泡，将星形胶质细胞转化为神经祖细胞。内皮特异性过表达Ascl1改善小鼠中风后的行为结果。内皮血小板衍生生长因子B (PDGFB)通过招募周细胞在脑血管生成中起着至关重要的作用。Vazquez-Liebanas等。[32]研究了血管生成后PDGFB丢失对成年小鼠的影响，发现PDGFB丢失导致内皮周细胞覆盖逐渐减少，血脑屏障通透性增加。Lee等。[33也发现内皮衍生的乳酸是促进周细胞代谢的底物。
NVU信号传导的一个重要功能是神经血管发育。这需要协调，以使血管发育满足神经细胞的代谢需要。Rattner等。[34描述了目前对所涉及的信号通路的了解。
少突胶质细胞
当注意力集中在灰质中的NVU时，在白质中也有一个类似的结构，称为少血管单位(OVU)。OVU含有脑内皮细胞、少突胶质细胞和少突胶质细胞祖细胞(以及其他成分)。肖等。[35]发现OVU中的IL-17/CXCL5信号在人和小鼠白质损伤中起重要作用。
小神经胶质细胞
与星形胶质细胞和周细胞在NVU中的作用相反，小胶质细胞的作用受到的关注相对较少。Knopp等。[36]回顾了关于小胶质细胞和脑毛细血管之间联系的证据(约30%的小胶质细胞与毛细血管相连)以及疾病状态对小胶质细胞-内皮细胞通讯的影响。最近，Csaszar等人[37]已经描述了在正常和低灌注条件下小胶质细胞在神经血管耦合中的重要性，嘌呤能信号介导的作用。
成纤维细胞
一种常被忽视的中枢神经系统细胞类型是成纤维细胞。它们存在于血管周围间隙、脉络膜丛间质和脑膜。它们在脑损伤后的疤痕形成中也起着关键作用。最近对这些细胞的作用进行了综述[38]。
细胞外基质
细胞外基质是NVU的重要组成部分。Halder等。[39最近研究了基因调控层粘连蛋白及其整合素受体如何影响血脑屏障发育/成熟及其在维持血脑屏障完整性中的作用。尼文和姚[40最近也研究了NVU中不同层粘连蛋白的细胞特异性表达及其功能。De等人。[41]发现β8-整合素激活细胞外基质粘附，促进脑血管发育。β8整合素是内皮细胞中转化生长因子β依赖基因表达的关键。
脑内皮管腔表面的糖萼也具有许多重要的功能。Zhu等。[42]发现糖萼破坏，如在中风中，与血脑屏障中小泡蛋白-1介导的跨细胞转运增加有关。
血-脑脊液屏障的组成部分以及脑脊液和淋巴系统
脉络丛
脉络膜丛被大多数人认为是脑脊液分泌的主要部位，神经血管的贡献较小。在脑脊液分泌方面，人们特别关注钠/钾/氯共转运体NKCC1的作用[43，44，45，46]和瞬时受体电位香草素4 (TRPV4)通道[44，47脉络膜丛上皮。这样的研究可能会导致一种减少脑脊液产生的临床方法。关于液体通过脉络膜丛上皮运输的机制仍然存在争议。麦考利等人对此进行了回顾。[48特别关注某些转运体(如NKCC1)可能作为水通道以及运输溶质的假设。人们对大脑中的液体运动如何每天变化非常感兴趣，特别是与废物或有毒代谢物的清除有关(例如，通过淋巴系统)，应该指出脉络膜丛具有昼夜节律，可能影响脑脊液的动态平衡和流动(参见[49])。
脉络膜丛在神经炎症中也扮演着重要的角色。例如，阿尔茨海默病引起脉络膜丛髓样细胞的显著变化[50]。含有3 (NLRP3)炎性体的NLR家族pyrin结构域参与脑室内出血后CP的高分泌[46]。脉络膜丛也是实验性自身免疫性脑炎中减少T细胞浸润的靶点[51脑出血后脉络膜丛有非常早期的炎症改变[52]。
与脑内皮一样，脉络膜丛的发育受Wnt/b-连环蛋白信号的调控。Parichha等。[53已经研究了在小鼠和人类胚胎干细胞的类器官中破坏这种信号的影响。β-catenin功能的丧失和获得都会破坏脉络膜丛上皮的发育，这表明严格调节Wnt/β-catenin信号对于脉络膜丛正确发育的重要性。
有越来越多的报道使用MRI检查在不同的人类疾病状态下脉络膜丛的变化。这包括多发性硬化症(包括症状前)患者脉络膜丛的大小或体积增加[54，55，56]、阿尔茨海默病[57]，抑郁[58]和肥胖[59]。这些变化可能反映了脉络膜丛的神经炎症事件，正电子发射断层扫描证实了这一点[56，58]。MRI也被用于检查患者脉络膜丛功能的变化，包括灌注[60]，水流运动[61]和对比渗透率[57]。
了解脉络膜丛的作用将极大地有助于开发特异性靶向脉络膜丛上皮细胞诱导功能丧失或获得的方法。Jang & Lehtinen [62最近审查了这一领域的进展。建立新的离体脉络膜丛上皮模型也有一定的帮助。赫尔姆等人。[47研究人员描述了一种人类脉络丛乳头状瘤(HIBCPP)细胞系，该细胞系在体内具有与上皮相似的形态、中等的经上皮电阻和正确的离子转运体位置。非常重要的是，当瞬时受体电位香草素4 (TRPV4)通道被激活时，这些细胞分泌液体。相比之下，同一组发现猪脉络膜丛- riems (PCP-R)细胞系虽然具有高电阻，但离子转运体位置不正确[63]。
纤毛室管膜
室管膜细胞运动纤毛在细胞表面产生脑脊液流动模式，这可能提供了不同脑室周围区域之间的通信途径。Faubel等。[64一直在研究CDKL5缺乏性障碍(CDD)，这是婴儿癫痫的最常见原因。CDKL5调节纤毛的长度和功能，Faubel等人发现CDKL5基因敲除小鼠的第三脑室腹侧的纤毛变长、纤毛运动异常和脑脊液流动模式改变。另一种癫痫相关基因Yes1的突变在纤毛功能和脑脊液流动模式上产生了类似的改变。这些血流模式改变的动物麻醉诱导癫痫发作的风险增加，作者认为运动纤毛功能的改变在CDD相关癫痫发作中起重要作用，纤毛可能是一种治疗靶点。室管膜/纤毛功能的改变被认为是脑积水的关键，最近的研究在下面的“脑积水”部分进行了描述。
beplay靠谱
最近，Iram等人的研究结果强调了脑脊液成分的重要性。65]。他们发现，注入年轻小鼠的脑脊液可以增强老年小鼠的少突胶质细胞形成和记忆力。幼鼠脑脊液中成纤维细胞生长因子17激活的血清反应因子(一种转录因子)介导了对少突胶质细胞祖细胞的影响。
目前仍有许多研究在检测脑脊液中疾病的生物标志物。这在阿尔茨海默病中一直是一个特别关注的焦点，研究已经检查了脑脊液生物标志物与疾病病理之间的相关性[66，67，68]，检查在认知障碍发病前被上调的潜在生物标志物[69]以及区分不同类型的痴呆症[70，71]。除了β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白外，人们对小胶质细胞衍生的sTREM2(骨髓细胞上表达的可溶性触发受体2)特别感兴趣[72，73，74]。一个与生物标志物相关的问题是脑脊液和血浆水平的相关性如何?Shahim等。[75研究了重复性头部损伤的专业运动员的这个问题。他们发现血浆中T-tau、GFAP、a - β40和a - β42的水平与脑脊液水平无关，并得出结论，这些生物标志物的血浆水平对诊断重复性脑损伤的晚期影响没有帮助。
Eninger等。[76使用非定向液相色谱/质谱法检测β-淀粉样变性和α-突触核蛋白病小鼠模型中与年龄相关的脑脊液蛋白质组。他们发现大多数脑脊液蛋白质组的变化与小胶质细胞和星形胶质细胞有关，确定了20种胶质细胞衍生的蛋白质。他们发现这些蛋白质和疾病相关的神经胶质基因之间存在良好的相关性，这些基因之前是由单细胞转录组学鉴定出来的。Lobanova等。[77研究表明，使用光学单分子成像和高分辨率原子力显微镜可以识别脑脊液和血浆中的蛋白质聚集体。他们比较了对照组和帕金森氏病患者的样本，发现帕金森氏病患者的聚集物更大，组成不同(50% α-突触核蛋白和50% a β，对照组为30%:70%)。
beplay靠谱脑脊液也是脑活检检查脑肿瘤DNA和RNA的替代方法[78，79]。Tivey等人最近回顾了这种方法的优点(和缺点)以及与使用血液循环肿瘤DNA的比较。80]。
多种技术可用于描述疾病状态下脑脊液中免疫细胞的变化，包括细胞转录组学。Piehl等。[81使用RNA分析来检测正常衰老和认知障碍期间脑脊液的变化。他们发现，在认知障碍患者中，单核细胞通过CXCL16-CXCR6向克隆CD8 + T细胞发出信号。Yazdani等。[82用同样的技术检查了肌萎缩性侧索硬化症(ALS)患者的脑脊液，并描述了CD4细胞的克隆扩增+和CD8+具有基因表达特征模式的T细胞。
脑膜
蛛网膜(血-蛛网膜屏障)的功能研究相对较少。然而，最近的研究表明，蛛网膜高度表达许多调节脑脊液组成的溶质转运蛋白。例如，Takeuchi等人。[83]使用定量靶向绝对蛋白质组学比较了血蛛网膜屏障和血脊髓屏障中多种转运蛋白的表达。一些有机的阴离子和阳离子药物转运体仅在前者中表达。Sangha等。[84]发现两种重要的叶酸转运蛋白，还原叶酸载体和质子偶联叶酸转运蛋白，存在于血蛛网膜屏障中。
脑脊液循环和流出
最近有两篇综述讨论了测量脑脊液分泌率的方法[85]并使用不同的成像技术检查脑脊液流量[86]。关于不同脑脊液流出通道的相对重要性存在争议(例如，穿过筛网板，沿着脑神经，通过硬脑膜淋巴管或蛛网膜绒毛)。Decker等。[87[]用MRI追踪了年轻和年老小鼠的脑脊液流出，发现脑脊液主要通过筛状板流向鼻咽淋巴管，老年小鼠脑脊液周转减少。Albayram等。[88也使用核磁共振成像来追踪人类的脑淋巴网络。利用淋巴白蛋白作为标记，他们分别在脊膜静脉窦和颅神经的背侧和腹侧区域确定了淋巴结构。他们还注意到随着年龄的增长，颈部淋巴结萎缩和淋巴管增厚。
脑膜淋巴内皮细胞除了参与脑脊液引流外，还具有吞噬活性，可以吞噬蛋白质、多糖和病毒颗粒[89]。李等。[90]还发现，几种嗜神经病毒通过脑膜淋巴管从大脑排入颈部淋巴结，阻断这种排入会增加病毒感染小鼠的神经损伤和死亡率。
对连接蛛网膜下腔和颅骨骨髓的新描述的颅骨/硬脑膜通道也有很大的兴趣。Pulous等。[91]报道了小鼠脑脊液示踪剂可以离开蛛网膜下腔并迁移到颅骨骨髓。在脑膜炎中，他们发现细菌利用这一途径侵入颅骨造血生态位。同样，Mazzitelli等人。[92研究表明，小鼠脊髓损伤后，脑脊液迁移到骨髓造血生态位，促进骨髓生成和髓细胞向脑膜迁移。
心周期与脑脊液流量之间的关系尚不清楚。Yang等。[93]使用功能性磁共振成像(fMRI)来检查血流动力学变化(组织血容量)和脑脊液流量之间的时间关系。
Glymphatics
淋巴系统继续引起许多兴趣和一些争议(见[94，95，96，97，98查看最近的评论)。脑脊液(或脑脊液示踪剂)进入大脑的血管周围外显率受损已在包括多发性硬化症在内的许多神经系统疾病中得到报道[99]、小血管疾病[One hundred.]，长期睡眠不足[101]，颅内压升高[102]。此外，脑脊液进入大脑的运动被认为是缺氧后早期脑水肿的重要来源[103]。
Drieu等。[104]最近发现了一个与脑动脉树密切相关的血管周围巨噬细胞亚群，它调节动脉运动和相关的脑脊液流动。血管周围巨噬细胞的丧失损害了脑脊液进入血管周围空间的通路。Mestre等。[105研究了小鼠的脑脊液结构，它如何影响血管周围液体流动(和脑脊液过滤)，以及脑脊液结构如何随着衰老和阿尔茨海默病而改变。
遗传学和血脑屏障
2022年，FBCNS在题为“血脑屏障上的遗传疾病和遗传操作”的专题系列中发表了一系列文章(血脑屏障上的遗传疾病和遗传操作(biomedcentral.com))。对遗传性疾病患者的研究，以及对遗传操作动物的使用，使人们深入了解了血脑、血视网膜和血csf屏障功能中特定蛋白质在健康和疾病中的作用。希望这些信息将提供治疗遗传疾病和操纵屏障功能以治疗神经系统疾病的方法。
此类研究的一个例子是，利用来自遗传性疾病患者的诱导多能干细胞(iPSCs)产生脑微血管内皮细胞(BMEC)样细胞，在体外检测血脑屏障功能的变化。例如，Linville等人。[106使用这些细胞来检查亨廷顿氏病突变对血脑屏障功能和特性的影响。
基因传递是治疗遗传性疾病的一种潜在方法。Sundaram等。[107研究人员发现，使用AAV直接将单羧酸转运体8 (AAV- bbr1 - mct8)递送到allen - herndon - dudley综合征小鼠模型的脑内皮，可以增加脑三碘甲状腺原氨酸(T3)水平，改善形态和行为缺陷。
转基因小鼠已被证明是确定特定蛋白质在血脑、血视网膜和血csf屏障和NVU中的作用的有价值的工具。例如Goncalves & Antonetti [108最近回顾了从这些动物身上获得的关于血脑屏障和血视网膜屏障及其调节的见解。Halder等。[39最近也描述了基因操纵层粘连蛋白和整合蛋白的影响。
除了DNA突变外，基因(和蛋白质)表达的变化可以在多个层面发生。表观遗传学在血脑屏障中的作用研究相对较少。最近有证据表明，去甲基化因子Tet甲基胞嘧啶双加氧酶2 (TET2)调节紧密连接蛋白ZO-1 [109]和p-糖蛋白(ABCB1) [110并且claudin-5基因甲基化的差异与患者认知能力下降的轨迹有关[111]。
另一个层面的调控是通过非编码rna(包括microrna、长链非编码rna和环状rna)。孙等。[112研究人员回顾了血脑屏障中这类rna在不同神经系统疾病中的作用。一个细胞脱落的细胞外囊泡影响其他细胞的一种机制是通过包封微rna。脑内皮细胞衍生的囊泡就是这种机制的一个例子[113]。
神经系统疾病
BBB/NVU功能和脑流体动力学在许多神经系统疾病中发生改变。事实上，越来越多的证据表明，针对这种功能障碍可以改善几种疾病的影响。本节重点介绍在了解某些疾病的这种变化方面取得的进展。
SARSCoV-2 / COVID-19
继续有广泛的研究检查SARS-CoV-2 (COVID-19)感染的神经和神经精神后果，包括长期影响(长COVID)。最近检讨了可能的潜在机制[114]。在死于感染的患者中，Agrawal等。[115在大多数(80%)的受试者中发现了血管病理和小胶质细胞激活的证据。在老年人中，病理变化叠加在先前存在的脑部疾病上，使这一人群更容易出现神经系统后遗症。艾特等人。[116发现具有严重神经系统影响的COVID-19患者存在血脑屏障损伤、小胶质细胞激活标记物和多克隆B细胞反应。同样，在死于最小呼吸受累的covid -19患者中，Lee等。[117多灶性血管损伤伴血脑屏障破坏和内皮细胞激活，以及经典的补体级联。Jarius等。[118在感染后30天仍存在神经后遗症的患者中发现了血- csf屏障破坏的证据。
对非人类灵长类动物的研究可能有助于理解COVID-19对神经系统的影响。在该模型中，Rutkai等。[119研究发现，新冠肺炎可诱导低氧缺血损伤，表现为脑微出血、缺氧、神经炎症和神经变性。病毒仅在脑内皮细胞中少量检测到，与脑损伤严重程度无关。然而，应该指出的是，Altmayer等人。[120发现covid -19相关脑炎患者血浆内皮生物标志物增加，尽管这些影响是否与直接内皮感染或继发性影响有关尚不确定。Krasemann等。[121发现SARS-CoV-2可以在体外感染人类ipsc衍生的bmec样细胞。
脑积水
脑积水定义为脑室增大，伴或不伴颅内压升高，是一种脑液循环紊乱。脑积水有几个主要原因:先天性，通常是由于遗传或发育缺陷，脑出血，脑外伤或缺氧，以及感染。此外，老年人的常压性脑积水病因不明。脑积水的主要原因在全球范围内可能有所不同。Aukrust等。[122最近分析了来自非洲的研究，发现感染后脑积水是最常见的单一原因(28%的病例)。脑积水的患病率也有很强的年龄依赖性。因此，Isaacs等。[123[]报道，在儿科(围产期至18岁)和成人(19至64岁)人群中下降了8倍，但在成人至老年人(65岁及以上)人群中增加了17倍。
遗传因素
遗传因素经常涉及室管膜细胞和纤毛功能的改变，这是脑积水的潜在原因。例如，Han等人。[124]研究了RNA结合蛋白Hu抗原R (HuR)缺失对小鼠的影响。HuR缺失导致室管膜细胞发育受损，运动纤毛发生缺陷和脑积水。他们发现，HuR与纤毛发生相关的mRNA转录物结合，包括纤毛和鞭毛相关蛋白52。哈金斯等。[125研究人员研究了核因子一号X (NFIX)缺失对小鼠的影响，NFIX是一种参与正常室管膜发育的转录因子，而NFIX的构成性缺失会导致脑积水。他们发现，成人大脑室管膜NFIX缺失会导致脑室增大、粘附分子定位异常和室管膜细胞脱落。Prh小鼠的Ccdc39基因有一个点突变，导致纤毛运动障碍和进行性脑积水。这种突变还会引起脑室周围白质损伤和神经炎症。Iwasawa等。[126发现一种消炎剂Bindarit可以改善这些小鼠的皮质发育，减少白质损伤，但对心室容积只有轻微的影响。
值得注意的是，Duy等人对室管膜运动性纤毛功能障碍通过改变脑脊液流量导致脑积水的假说提出了质疑。[127]。他们认为，一些诱导运动性纤毛功能障碍和诱导脑积水的突变也可能对神经发育和非中枢神经系统的影响有独立的影响，这些影响可能导致脑室增大。他们还指出，运动性纤毛病很少引起人类脑积水(与小鼠相反)。与此相一致，同一小组研究了与先天性脑积水有关的基因突变[128]。他们在胚胎神经上皮干细胞中发现了风险基因的趋同。TRIM71携带最多的新生突变，并且在神经上皮细胞中特异性表达。在小鼠中，神经上皮特异性Trim71缺失或突变诱导脑积水。这可能是由于神经上皮细胞过早分化、神经发生减少和皮质发育不全所致。后者可增加皮质顺应性并诱发继发性心室增大。
脑室内出血
脑积水的一个主要原因是脑室内出血(IVH)。早产儿IVH是由生发基质出血引起的，幸存者可能有明显的发育迟缓[129]。心室中的血液制品被怀疑是导致扩张的原因，Miller等人。[129研究表明，将血红蛋白注入新生大鼠脑室可诱发脑积水。神经炎症也与ivh诱导的脑积水有关(参见[130])。脑脊液中的炎症标志物与脑脊液通过脉络膜丛转运蛋白的过度分泌有关，这增加了未来药物治疗的可能性[43]。正在探索减轻IVH影响的方法，Vinukonda和La Gamma [131使用干细胞系来改善动物模型的结果。在成人中，CLEAR III试验提供的证据表明，脑室内溶纤蛋白可改善IVH后的死亡率，但在功能结局方面没有显著差异[132]。Kuramatsu等。[133目前，研究人员对使用脑室内纤溶剂治疗成人脑出血诱导IVH的研究进行了荟萃分析，发现功能结果有显著改善，这与早期(< 48小时)治疗有关。这可能为未来的试验提供信息。
正常压力脑积水
常压脑积水(NPH)是一种老年人脑室扩张，伴有步态、泌尿和认知功能障碍，但脑脊液压力不持续升高的疾病。识别将从分流治疗中受益的患者的问题仍然存在，CSF生物标志物正在广泛研究中。在一系列测试的生物标志物中，一项荟萃分析发现，在分流无反应患者的腰椎CSF中，磷酸化tau和总tau显著增加[134]，尽管早期的研究反驳了这一点，更复杂的分析方法可能在未来有所帮助。神经丝光(Nfl)，一种轴突变性蛋白，也被认为是NPH的生物标志物[135]。阿尔茨海默病(AD)和NPH通常共存，但在分流后，AD患者的认知预后更差[qh]136]。
磁成像研究表明，NPH与大脑某些区域的灰质减少和其他区域的灰质增加有关，特别是小脑受到不利影响[137]。MRI分析(cine-PC)用于评估分流术后15个月以上的脑脊液和脑恢复情况，包括组织刚度[138]。分流后的颅内顺应性恢复缓慢，在12个月内呈现振荡变化，不随颅内压或脑脊液容量的变化而变化[139]。这些信息可以在将来用于分流后的患者管理。脑电图分析连同归一化功率方差作为皮质活动的测量，也被用于区分分流反应性NPH患者[140]。NPH的根本原因尚不清楚，尽管可能与淋巴系统功能障碍有关(参见[141])。
特发性颅内高压
特发性颅内高压(IIH)是一种颅内压升高而脑室不扩张的疾病，最常见于肥胖女性。最常见的症状是严重的头痛和可导致视力丧失的乳头水肿。视神经超声扫描是一种可靠的诊断方法[142]。磁共振弹性成像检测到IIH患者垂体位置的改变和脑僵硬度的增加[143]。在IIH患者中发现了普遍的代谢失调[144]和Westgate等人。[145]发现全身糖皮质激素代谢随着11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD1)和5α-还原酶活性的增加而变化，这些酶活性在体重减轻和ICP下降后下降。垂体和松果体的变化也有牵连[146]。IIH的治疗旨在降低脑脊液压力，经常涉及脑脊液分流，但这可能导致过度引流，并且有很高的翻修率(参见[147])。
视神经开窗释放压力已被测试作为一种治疗方法，但效果有限[148]。这种情况的原因是难以捉摸的，硬脑膜静脉窦狭窄的支架置入治疗已经得到了很多关注(回顾[149])。饮食引起的肥胖在大鼠中也会导致类似的情况，这提供了一个可靠的动物模型[150]。
中风
神经炎症在中风后的脑损伤和脑修复中起着核心作用。151])。炎症反应的一个重要因素是白细胞通过血脑屏障流入。已经使用了多种方法来尝试和减少这种外渗。最近，Arias等人。[152发现PECAM-1中和抗体减少白细胞流入并影响它们在大脑中的空间分布。脑屏障破坏发生在中风后，它有助于神经炎症和水肿的形成。因此，例如，Ng等人。[153发现中线移位(影像学上脑水肿的一种测量方法)与血脑屏障破坏程度以及大血管缺血性中风后患者预后不良相关。
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)通过S1P受体1和S1P受体2调节血脑屏障的通透性。Hansen等。[154]发现S1P受体4也存在于多种物种的脑内皮(顶膜)中。使用KO小鼠，siRNA以及拮抗剂和激动剂，他们发现这种受体可以防止血脑屏障破坏，并且在中风后受体表达减少。最近的证据表明骨桥蛋白在中风中起作用[155]。骨桥蛋白在体外破坏血脑屏障，中和抗体减少神经胶质活化、血脑屏障破坏和脑水肿，并改善小鼠中风后的神经预后和生存率。
脑血管疾病是中风、认知能力下降和痴呆的主要原因。Wardlaw等。[156研究人员回顾了人类和临床前数据，这些数据表明脑血管疾病中内皮细胞功能障碍的改变如何影响NVU中的细胞相互作用并导致脑损伤。Mishra等。[157已经使用基因定位来确定TRIM47的突变在脑血管疾病病理中是重要的。使用一种新的大鼠KO系，Quick等。[qh]158]提供的证据表明，磷脂酶翻转酶(ATP11B)的丧失会导致内皮功能障碍和白质损伤，类似于人类脑血管疾病。
Wnt/β-catenin信号通路是诱导脑内皮细胞屏障特性的重要途径。Ji等。[159[]测试了锂，一种已知的Wnt信号激活剂，发现对缺血性卒中和再灌注损伤有保护作用。因此，激活Wnt信号的药物可能在脑血管损伤后具有治疗价值。Martin等人进一步发展了这一概念。[160他们报告了一项精美的研究，其中Wnt7a配体被基因改造成bbb特异性Wnt激活剂，减轻缺血性卒中梗死和胶质母细胞瘤的扩张。他们证明Wnt配体的信号特异性是可调节的和可靶向的，因此，将BBB/NVU的正常化定义为治疗中枢神经系统疾病的一种新方式。
缺血性和出血性中风的损伤机制不同。Solar等。[161最近写了一篇关于蛛网膜下腔出血对血脑屏障和NVU影响的非常广泛的综述。
脑海绵体畸形(CCMs)和动静脉畸形(AVMs)
遗传性CCMs是由于CCM1、CCM2和CCM3三个基因的功能突变丧失。已经建立了动物和细胞模型来研究这些功能突变的丧失如何导致CCMs [162，163]。这样的模型可以检查潜在的治疗方法和调查可能加剧CCM病变发展的因素。因此，McCurdy等。[164]发现β1-整合素单克隆抗体可减少小鼠CCM1病变的发展，Lai等[165]研究了神经炎性星形胶质细胞在CCM3病变发展中的作用。有趣的是，Fang等人。[166]发现脑内皮细胞中NOGOB受体的缺失导致ccm样病变伴血管扩张、血脑屏障高通透性和脑出血。这与组蛋白乙酰化介导的CCM1/2表达受损有关。
为了解动静脉畸形的血管异常情况，Winkler等[6比较了正常人脑血管和动静脉血管的单细胞转录组学。他们特别确定了病理性内皮转化和血管源性炎症。
衰老和痴呆
患者的正常衰老会影响血脑屏障，导致动态增强磁共振成像可检测到小泄漏[167]。老年痴呆症和额颞叶痴呆等其他痴呆症患者的衰老影响可能会加剧[30.，167，168]。Yang等。[5已经开发了一种“血管分离和核提取测序”技术，用于检查阿尔茨海默病患者和无认知障碍患者大脑中的血管和血管周围细胞转录组(以及动静脉带化)。他们发现证据表明，阿尔茨海默病患者的大脑中存在选择性周细胞脆弱性和血流失调;三分之二与阿尔茨海默病风险相关的顶级基因在脉管系统中表达;这些基因与内皮蛋白运输，适应性免疫和细胞外基质途径有关。因此，激活Wnt/β-catenin通路可能是改善阿尔茨海默病血管效应的一种方法[169]。
最近的两项研究检查了脑淀粉样血管病小鼠血管转录组的变化(CAA;瑞典突变)在衰老过程中[170，171]。两项研究都强调了炎症变化、内皮生物学的改变以及年龄对转录组的影响。人们总是担心小鼠基因模型复制人类CAA(以及阿尔茨海默病)的效果如何。Tachida等。[172通过在内皮细胞中表达人淀粉样前体蛋白(APP)的小鼠与表达含有人源化a β区以及两种致病突变(瑞典和伊比利亚)的敲入小鼠杂交，建立了一种具有扩大CAA病理学的新小鼠模型。该模型的相关性仍有待评估。
神经炎症，多发性硬化(MS)和肌萎缩侧索硬化(ALS)
普罗克斯和恩格尔哈特[173最近回顾了关于免疫特权和免疫监视在中枢神经系统中的证据，后者主要是在蛛网膜下腔和血管周围空间。免疫系统的激活对多种神经系统疾病有不利影响。例如，Frieser等人。[174]确定了驻留CD8的重要作用+T细胞在自身免疫性脑炎中的作用[j]。175发现在清除感染减毒淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后，组织驻留CD8重新激活+T细胞可引起免疫病理，但CD4的配合+T细胞是必需的。
神经炎症是多发性硬化症的重要组成部分，自身反应性淋巴细胞攻击中枢神经髓磷脂。例如，抗体natalizumab可减少白细胞进入血脑屏障，并用于复发缓解型多发性硬化症患者。176]已经发现含有双免疫球蛋白结构域的细胞粘附分子(DICAM)是阻碍多发性硬化症中白细胞进入大脑的另一个潜在靶标。Epstein-Barr病毒感染与多发性硬化症和Lanz等人有关。[177发现该病毒中的转录因子(EBNA1)在分子上模仿神经胶质细胞粘附分子(GlialCAM)。有趣的是，他们在多发性硬化症患者的CSF中发现了交叉反应抗体。在MS. Ntranos等人身上，肠脑轴可能也很重要。178]已经确定了色氨酸和苯丙氨酸的微生物衍生代谢物，它们可以进入大脑，并可能诱发多发性硬化症的神经毒性。
令人惊讶的是，肺部还含有一种微生物组，它似乎对中枢神经系统自身免疫性疾病(如多发性硬化症)的易感性有显著影响。使用选择性抗生素控制肺部微生物群，Hosang等。[179肺部微生物组调节中枢神经组织的免疫反应性，从而影响其对自身免疫性疾病发展的易感性。因此，肺脑轴可能成为外周和中枢神经系统疾病之间的重要联系。
在动物MS模型(实验性自身免疫性脑炎)中，Hermans等。[180已经确定了oncostatin-M/CCL20轴在血脑屏障损伤和T辅助17细胞募集中的作用。而血脑屏障功能障碍可能继发于神经炎症，Nishihara等。[181在比较来自对照组和MS患者的ipsc来源的bmec样细胞时，发现MS患者存在内在血脑屏障损伤的证据。这表明脑内皮是一个治疗靶点。
在ALS中，Yazdani等。[82]发现血液和脑脊液中的T细胞表型是高CD4的疾病进展的良好预测因子+FOXP3−效应T细胞表达与较差的生存率相关，而Treg细胞的高频率与较好的生存率相关。他们还发现了CD4细胞克隆扩增的证据+和CD8+并提出调节适应性免疫是ALS的一种治疗选择。
精神疾病
越来越多的人意识到血脑屏障功能的改变可能在抑郁症等精神疾病中起重要作用[182]。例如，Dion-Albert等人。[183研究人员发现，慢性社会和亚慢性可变压力会促进雌性小鼠血脑屏障的改变，而在前额叶皮层诱导局部血脑屏障破坏会诱发焦虑和抑郁样行为。重要的是，他们在患有重度抑郁症的女性血清中发现了可溶性e -选择素(一种表达于内皮细胞上的粘附分子)。Matsuno等。[184已经确定了血管内皮生长因子(VEGF)及其受体VEGFR2在应激诱导的小鼠抑郁样行为中的作用。
Dai等。[185在抑郁症(亚慢性可变压力)小鼠模型中发现脑膜淋巴管受损，这种情况只发生在雌性小鼠身上。操纵脑膜淋巴管改变了对压力引起的抑郁和焦虑样行为易感性的性别差异。结合血脑屏障的工作，这表明大脑细胞外成分的变化(要么是由于血脑屏障的大量流入，要么是由于清除系统的减少)可能导致抑郁和焦虑样行为。
药物输送
加强药物通过血脑屏障的输送
人们对使用聚焦超声与微泡一起瞬间打开血脑屏障以给药的方法继续有很大的兴趣(见[186[最近的一篇综述]，它正在临床试验中使用。例如，Epelbaum等人。[187[NCT03119961]已经开发出一种可植入的超声设备，他们已经用它来反复破坏轻度阿尔茨海默病患者的血脑屏障。对破坏脉络膜丛的血- csf屏障的兴趣较少，但Kung等人。[188报道称，一个低能量的冲击波脉冲可以短暂地破坏老鼠体内的屏障。
如前所述，增加claudin-5表达以降低血脑屏障通透性可能对许多神经系统疾病有益。相反，降低claudin-5的表达/功能可能会增强药物在血脑屏障中的传递。Wakayama等。[189]审查这类研究的现状和潜在的安全问题。虽然短暂的claudin-5减少可以增强药物传递，但在小鼠和非人类灵长类动物中，慢性减少会导致不良反应。
已经有研究利用细胞外囊泡携带货物穿过血脑屏障，尽管在哺乳动物体内还需要更多的研究[190]。脉络膜丛上皮细胞是细胞外囊泡的来源之一。191发现这样的囊泡在全身输送时回到大脑和脉络丛。囊泡可以向星形胶质细胞和小胶质细胞运送货物。Marra等。[113研究人员发现，来自内皮祖细胞亚群的细胞外囊泡可以帮助保护缺血性/神经退行性视网膜病变的NVU。
由于血-脑肿瘤屏障非常不均匀，向脑肿瘤输送治疗剂仍然具有挑战性(参见[192])。目前正在开发各种创新技术，以向肿瘤输送有效的药物浓度(例如，[193，194])。
对于基因治疗来说，专门针对大脑并穿过血脑屏障的aav将大有用处。Goertsen等。[195]已经描述了一种AAV衣壳变体，它可以引起全脑范围的转基因表达，并且在全身给药后减少向肝脏的递送。这种变异对小鼠和非人类灵长类动物有效。AAV递送己糖氨酸酶已用于Tay-Sachs病的临床试验，尽管直接递送到脑脊液/脑[196]。Duan等。[197在小鼠阿尔茨海默病模型中，使用一种穿透血脑屏障的AAV递送Cas9和一种单导RNA靶向突变的APP等位基因。脑Aβ沉积、小胶质瘤、神经突变性和认知功能障碍均有改善。最近，Grashoff等人。[198使用aav传递短调控DNA序列，以增强脑内皮的紧密连接和转运蛋白表达。
血脑屏障作为治疗靶点
虽然大多数注意力都集中在加强药物通过血脑屏障的输送上，但这些屏障本身可能是治疗的目标。马丁等人。[160通过基因工程将Wnt7a配体转化为BBB特异性的Wnt激活剂，以避免多效性效应。他们发现在胶质母细胞瘤和缺血性中风模型中都有益处。
Jang等。[199发现化疗药物甲氨蝶呤影响非癌性脉络丛细胞。在小鼠中使用脉络膜丛靶向AAV来增加抗氧化酶超氧化物歧化酶3的表达。这种策略似乎增加了脑脊液的抗氧化防御能力，减少了甲氨蝶呤诱导的海马脂质过氧化和相关的学习和记忆缺陷。
结论
的总编中枢神经系统的液体和障碍感谢作者、审稿人和编辑委员会成员在过去一年中对该领域的贡献和对期刊的支持。
数据可用性
不适用。
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Keep, r.f.， Jones, h.c.， Hamilton, M.G.et al。一年回顾:2022年的脑屏障和脑液研究。流体屏障20.， 30(2023)。https://doi.org/10.1186/s12987-023-00429-0
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关键字
- 大脑内皮
- 血脑屏障
- beplay靠谱脑脊液脉络膜丛药物输送
- 淋巴系统，脑积水，神经血管单位