SCO-spondin，一种调节脑脊液活动的巨大基质细胞蛋白beplay靠谱

beplay靠谱脑脊液是一种透明的液体，占据脑和脊髓内外的脑室和蛛网膜下腔。beplay靠谱脑脊液是一种动态信号环境，可运输营养物质、废物和神经活性物质，这些物质对中枢神经系统的发育、体内平衡和功能至关重要。使脑脊液同时发挥这些内稳态/动态功能的机制尚不完全清楚beplay靠谱。SCO-spondin是一种大糖蛋白，自发育早期就分泌到脑脊液中。beplay靠谱其结构域结构类似于一个基质细胞蛋白和LDL受体家族的配体结合区。基质细胞蛋白是一组细胞外蛋白，具有与不同分子相互作用的能力，如生长因子、细胞因子和细胞受体;使信息的整合，以调节各种生理和病理过程。以同样的方式，LDL受体家族与许多配体相互作用，包括β-淀粉样肽和不同的生长因子。结构域的相似性表明SCO-spondin是一种基质细胞蛋白，能够结合、调节和运输不同的脑脊液分子。beplay靠谱SCO-spondin可溶解或聚合成一种动态线状结构，称为Reissner纤维，从间脑延伸到脊髓尾端。 Reissner fiber continuously moves caudally as new SCO-spondin molecules are added at the cephalic end and are disaggregated at the caudal end. This movement, like a conveyor belt, allows the transport of the bound molecules, thereby increasing their lifespan and action radius. The binding of SCO-spondin to some relevant molecules has already been reported; however, in this review we suggest more than 30 possible binding partners, including peptide β-amyloid and several growth factors. This new perspective characterizes SCO-spondin as a regulator of cerebrospinal fluid activity, explaining its high evolutionary conservation, its apparent multifunctionality, and the lethality or severe malformations, such as hydrocephalus and curved body axis, of knockout embryos. Understanding the regulation and identifying binding partners of SCO-spondin are crucial for better comprehension of cerebrospinal fluid physiology.

beplay靠谱脑脊液(CSF)是一种透明的液体，占据脑和脊髓内部和周围的脑室和蛛网膜下腔。脑脊液在中枢神经系统(CNS)的稳态中起着至关重要的作用，其组成必须经过精细调整才能建立稳定的内部环境。它为大脑和脊髓提供浮力和保护;它运输营养物质，神经活性物质，甚至废物物质在整个中枢神经系统进行清除;它调节脑容量、神经发生、行为和睡眠/觉醒周期[1，2，3.，4，2018beplay]。

脑脊液的出现伴随着神经管的形成，这是所有脊椎动物的共同特征。在这个早期阶段，羊水被困在神经管内，形成最早的胚胎CSF (eCSF) [2018beplay]。在原始中枢神经系统内出现这个密封腔后，随着胚胎的成熟，eCSF的成分会发生变化，以适应中枢神经系统的需求。eCSF通过调节神经上皮细胞存活、增殖和分化的各种因素的营养影响来影响神经上皮细胞[2018beplay，2018beplay，2018beplay)(表2018beplay）.

其中一些因子的神经源性和增殖活性已被报道在体内和体外抑制(表1)2018beplay）.这些研究表明，尽管eCSF包含许多因素，但对其中任何一个因素的抑制都会显著影响神经上皮的发育，这表明eCSF不仅仅是具有独立作用的分子的总和。相反，这些分子必须以协调和相互关联的方式起作用。同样的相互关系也发生在经典的细胞外基质(ECM)中，它促进了不同分子之间的相互作用，并通过基质细胞蛋白的作用作为不同形态因子的储存库和调节剂。

基质细胞蛋白是模块化的细胞外蛋白，具有与不同配体相互作用的能力，包括生长因子、细胞因子、蛋白酶和细胞受体[2018beplay]。这些蛋白质作为细胞外信号的整合者或调节剂，其功能取决于可用的细胞表面和细胞外配体的组合[2018beplay]。这组基质细胞蛋白包括血栓反应蛋白(TSP) 1-5、腱蛋白(TNC)、R-spondin、F-spondin和CCN家族(结缔组织生长因子(CTGF)、富含半胱氨酸的蛋白(Cyr61)和肾母细胞瘤过表达基因(Nov))等[2018beplay(图。2018beplay）.

基质细胞蛋白的大小是多种多样的，tenascin是最大的，单体大小约250 kDa，寡聚物超过一百万道尔顿，而CCN-1只有35-40 kDa。除了它们的大小之外，基质细胞蛋白的一个共同特征是它们的模块化结构。一些结构域在几个基质细胞蛋白中是共享的，如表皮生长因子(EGF)样结构域、血管性血友病因子c型结构域(vWF-C)、血栓反应蛋白I型重复序列(TSR)和羧基末端胱氨酸结(CTCK)基序(图2)。2018beplay）.每一个结构域都有可能与细胞外蛋白和细胞表面受体结合[2018beplay，2018beplay(图。2018beplay）.例如，CCN蛋白与整合素家族的几种细胞受体、低密度脂蛋白受体(LDLr)相关蛋白、接触蛋白或硫酸肝素蛋白聚糖(HSPG)以及可溶性因子相互作用，如骨形态发生蛋白(BMPs)、家族成员或血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和转化生长因子-β (TGFβ)(图2)。2018beplay) [2018beplay，2018beplay]。结合伙伴的多样性导致这些蛋白质与一个集中的协调网络进行比较[2018beplay]。基质细胞蛋白在中枢神经系统中的作用是一个研究热点，揭示了它们主要参与需要重塑事件的过程，如发育、突触发生、损伤和中枢神经系统疾病[16，17，18，19，2018beplay]。

迄今为止，脑脊液中基质细胞蛋白的发生解释了脑脊液不同成分之间的相互关系尚未得到描述。然而，Parvas等人认为存在某种控制eCSF稳态的“传感器”。[2018beplay，2018beplay]，他们分析了FGF-2和视黄醇结合蛋白(RBP)注入eCSF前后的eCSF浓度，发现令人惊讶的是，这些化合物的浓度在注射后并没有增加，而是保持稳定。这些结果可以解释为CSF机制的出现，如基质细胞蛋白，当浓度超过稳态水平时，具有捕获不同分子的能力，当浓度降低时释放它们。

SCO-spondin是一种巨大的脑脊液糖蛋白，因其在合下器官(SCO)的分泌位置而命名，并与spondin家族成员(如TSP、F-spondin或R-spondin)相似[2018beplay(图。2018beplay）.SCO-spondin自发育早期就分泌到CSF中，在那里它可以保持可溶性，特别是在发育期间[24，25，2018beplay]或聚集形成线状结构，称为雷斯纳纤维(RF) [2018beplay，2018beplay]，它从间脑穿过第四脑室，并穿过整个脊髓的中央管(图2)。2018beplay，2018beplay）.形成RF的SCO-spondin分子处于连续运动中，因为新的SCO-spondin分子在其头端添加，并在尾端分解[2018beplay，2018beplay]。例如，在小鼠上皮层分泌的SCO-spondin分子被纳入RF，将在10天后到达脊髓尖端[2018beplay]。

自1860年被描述以来[2018beplay]， RF参与了不同的生物过程，如神经发生、流体动力平衡、脑脊液流动、形态发生、机械接受、脑脊液运输和解毒(参见[30.，31，2018beplay])，尽管缺乏其中一些作用的明确证据。同样，RF的确切组成和SCO-spondin聚集形成RF的机制也不清楚。然而，在过去几年中，RF及其主要成分SCO-spondin的研究已经通过新的方法方法得到解决，揭示了其功能相关性，聚集过程和动力学的一些线索[2018beplay，33，34，35，36，2018beplay]。

在接下来的章节中，我们将分析SCO-spondin的主要特征，包括其分泌的位置和调节。2018beplay”部分;它的大尺寸和模块化结构。2018beplay”部分;它广泛而多样的糖基化2018beplay”部分;它的内在紊乱”2018beplay”部分;可能的同工异构体和蛋白质切割2018beplay”部分;它的多聚形成射频"2018beplay部分和可溶性和聚集性SCO-spondin的功能2018beplay”一节。

SCO-spondin在所有脊索动物中都高度保守，其特征是脊索和中空神经管的存在，这些结构与该腔内RF的出现相伴随[38，39，2018beplay]。SCO-spondin自发育早期就分泌到脑脊液中，尽管分泌的位置因发育阶段和所研究的物种而异。在头脊索动物和尾脊索动物中，SCO-spondin分泌发生在位于吻侧底板的基底器官。这个位置在脊椎动物胚胎中保持不变，分泌首先发生在弯曲器官(相当于漏斗器官)和底板，在SCO开始分泌的同时减少，这种分泌持续到生物体的整个生命周期[2018beplay，41，42，43，44，2018beplay]。

SCO是一个古老的脑腺，位于尾背间脑的中线(图2)。2018beplay，2018beplayA, B)。它在脑导水管入口处向第三脑室突出，是最早分化的腺体之一。SCO由放射状胶质细胞组成，其顶端表面与脑室CSF接触，并有一个长长的基底突，穿过后连合，与血管接触，与蛛网膜下腔连接的终板(图2)。2018beplayB). SCO从根尖区向第三脑室分泌产物，并通过基底突向蛛网膜下腔CSF分泌产物[2018beplay]。此外，这个位置允许SCO感知CSF，因为脑导水管的狭窄入口充当漏斗，产生湍流，有助于CSF成分的混合[2018beplay(图。2018beplayB).在这种情况下，SCO表达多种受体，包括FGF受体1、2和4 [2018beplay]和褪黑素受体[2018beplay]，瘦素，雌激素[2018beplay]，醛固酮[2018beplay]，血管紧张素II [2018beplay]，血管紧张素[2018beplay]、腺苷、咪唑啉、糖皮质激素、矿物皮质激素、去甲肾上腺素[2018beplay]和催乳素[2018beplay]。这些受体的生理相关性尚不完全清楚，但有人认为它们根据CSF组成控制SCO分泌[2018beplay]。这样，用醛固酮处理的两栖动物大脑显示出SCO分泌活性的抑制[2018beplay]，并且RF在适应光的动物中比在适应黑暗的动物中生长得更快[2018beplay，2018beplay可能是对褪黑素的反应。然而，蛙体内SCO-spondin的昼夜分泌也可能是由于松果体神经元纤维对SCO的神经支配[2018beplay]。已证实上合组织受5 -羟色胺能纤维的丰富神经支配和下调，gaba能纤维在较小程度上受gaba能纤维的支配，其他神经系统的神经支配较差[60，61，2018beplay]。SCO的位置也与发育过程有关，此时血脑屏障和脉络膜丛缺失，第一批穿透血管出现。在小鼠中，第一批血管在E8.5处穿透SCO的位置[2018beplay(图。2018beplayC)。在小鸡中，第一批穿透血管出现在前脑-中脑腹侧区域(图2)。2018beplayB)，在SCO面前。这些血管出现在E4 [2018beplay]，正是在eCSF中检测到SCO-spondin的那一刻，允许SCO-spondin与通过腹侧区域进入鸡eCSF的分子相互作用。

免疫组织化学分析25种脊椎动物的SCO表明，在所研究的所有物种中都有类似的组织[2018beplay]，尽管没有明确的证据表明RF在人类、类人猿或蝙蝠中形成。就人类而言，上皮层是大脑中最早分化的区域之一，在胎儿和新生儿生命期间分泌高分子量糖蛋白是有充分记录的[2018beplay，2018beplay]。自童年以来，SCO特异性分泌细胞逐渐被非分泌性室管膜所取代，仅在34岁男性中发现不规则分散的SCO细胞岛，在老年阶段发现退化的SCO [2018beplay]。与人类SCO的分泌有关，有充分的证据表明RF的缺乏和针对牛RF的无数抗体不识别人类SCO。然而，抗P-15抗体(针对从SCO-spondin序列中合成的15-mer肽)在人胚胎SCO的根尖区域显示出强烈的免疫反应性，western blot证实了该区域对eCSF的分泌[2018beplay结论是，至少在胎儿阶段，人类SCO-spondin会分泌到CSF。

确定新蛋白功能的一般方法是从具有相似结构域的特征良好的蛋白质中转移注释，当几个这样的结构域共存时效果更好[2018beplay，2018beplay]。SCO-spondin是一种模块化蛋白，分子量大于500 kDa，由几个具有生物学相关性的结构域组成(图2)。2018beplay）.小鸡(UniProt Q2PC93) [2018beplay]，与其他脊椎动物高度相似，这些结构域包括1个弹性蛋白微纤维界面(EMI)结构域、3个vWF-D结构域、1个FA5/8C结构域、13个LDL受体A类(LDLrA)结构域、12个胰蛋白酶抑制剂样(TIL)结构域、27个TSR结构域、7个vWF-C结构域、3个egf样结构域和1个CTCK结构域。这些结构域的分布类似于CCN基质细胞蛋白的总和，LDL受体家族的配体结合区，以及负责血管性血液病因子(vWF)聚集的结构域(图2)。2018beplay）.尽管这些结构域与其他蛋白质相关，但它们在SCO-spondin中的功能仍有待阐明。在接下来的章节中，我们将分析这些结构域在其他蛋白质中的作用和结合伙伴，并提出这些结构域在SCO-spondin中的可能作用，特别注意它们结合脑脊液中存在的可溶性因子、室管膜中存在的受体以及与聚合相关的结构域的能力，聚合是形成RF所必需的过程。

SCO-spondin的基质细胞结构域

在SCO-spondin结构域中，TSR、vWF-C、egf样结构域(也存在于LDL受体家族中)和CTCK结构域是基质细胞蛋白的特征。

TSR域

TSR结构域(IPR000884)存在于几种基质细胞蛋白中，如TSP、R-和F-spondin以及CCN家族的所有成员(图2)。2018beplay）.TSR结构域在TSP-1中的作用包括细胞附着、蛋白-蛋白相互作用和蛋白-糖胺聚糖相互作用[2018beplay]。TSR结构域的相互作用物包括跨膜蛋白，如CD36和整合素;和细胞外分子，如TGF-β、基质金属蛋白酶2和9 (MMP2,9)、FGF2 [2018beplay，2018beplay]。例如，肝素亲和蛋白调节肽中存在的TSR结构域的c端负责直接与FGF-2结合，抑制其在HUVEC细胞中的趋化作用[2018beplay]。然而，在癌症等病理情况下，TSP-1内的TSR结构域通过与TGF-β和膜蛋白CD36相互作用介导肿瘤生长[2018beplay，2018beplay]。

脊椎动物SCO-spondin蛋白中有27个TSR结构域，提示该蛋白在生物学功能中起重要作用[2018beplay]。通过这种方式，来自最保守的1型TSR序列的十二肽通过β1整合素依赖的机制促进神经母细胞瘤细胞的神经突生长[2018beplay并通过调节受体(整合素B1和α分泌酶)和触发细胞凋亡、存活或神经突起生长的细胞内介质，在大鼠皮层和海马神经元原代培养物中防止谷氨酸神经毒性[qh]2018beplay]。在大鼠脊髓损伤误吸和挫伤模型中，同一肽还促进轴突再生/侧枝萌发和随后的功能恢复[2018beplay]。然而，该肽仅包含SCO-spondin 27个TSR结构域之一的一小部分区域，这表明这些结构域发挥着更多未知的作用。

如前所述，其他蛋白质中的TSR结构域是一个完善的可溶性因子相互作用结构域，如FGF-2和TGF-β，它们也存在于CSF中(表1)2018beplay）.FGF-2是促进神经上皮细胞增殖和分化的关键eCSF分子[2018beplay]。因此，FGF-2与SCO-spondin中TSR结构域之间的可能结合可能是SCO-spondin调节与神经上皮相关的神经源性事件的调节机制。CD36受体，又称脂肪酸转位酶，表达于与脑脊液接触的室管膜细胞的顶端区域[2018beplay]，是一种高亲和力的脂蛋白受体[2018beplay]。考虑到SCO-spondin也与来自eCSF的LDL结合，SCO-spondin的TSR结构域与该受体的结合将是重要的[2018beplay]，表明这种相互作用可能促进室管膜细胞中LDL与其受体的结合。

vWF-C域

vWF- c (IPR001007)结构域，也被称为富含脊索样半胱氨酸的重复序列，存在于几种基质细胞蛋白中，包括TSP和CCN家族成员，以及其他细胞外蛋白，如vWF、脊索丁家族成员和bmp结合内皮调节因子。

该结构域报道最多的功能之一是调控TGF-β和bmp [82，83，2018beplay]。该结构域在BMP信号传导中的主要作用是抑制和调节生物利用度，尽管在某些情况下有增强的报道[2018beplay]。例如，Crossveinless-2 (chordin家族的成员，有四个vWF-C结构域)的功能研究表明，BMP与vWF-C1的子结构域1结合，从而触发抗BMP的作用，而BMP通过vWF-C1和vWF-C2-4的子结构域2直接与chordin结合，则会触发其促BMP的作用[2018beplay]。TSP-1也通过其vWF-C结构域拮抗BMP2和BMP4，可能是通过调节它们的生物利用度[2018beplay]。CCN2通过其vWF-C结构域直接结合BMP-4，阻碍其与受体的相互作用，而同一结构域增强TGF-β与其受体的结合[2018beplay]。这些BMP结合蛋白也可能通过促进BMP扩散和延长寿命来增加信号传导;通过这种方式，相同的BMP结合蛋白在局部隔离和抑制BMP信号，但增加了BMP的寿命和活动范围[2018beplay]，使bmp能够移动更长的距离，并在长时间内产生保持信号的梯度[2018beplay]。

因为成人脑脊液中存在TGF-β1、2和BMP7，胚胎期检测到BMP活性(表2)2018beplay)，在SCO-spondin中存在7个vWF-C结构域，这强烈表明它们之间存在相互作用。这种相互作用可能与TGF-β和BMP在整个中枢神经系统中的浓度、生物利用度和转运有关。

胱氨酸结C末端结构域(CTCK)

CTCK结构域(IPR006207)是一个高度保守的三维折叠结构域，存在于多种细胞外蛋白中，包括vWF、几种黏蛋白、多种细胞因子(如神经生长因子、TGF-βs、VEGF、BMP拮抗剂和slit家族蛋白)、激素(如促黄体生成素、绒毛膜促性腺激素、促甲状腺激素和促卵泡激素)和CCN基质细胞蛋白[88，89，2018beplay]。CTCK基序的一致序列可以通过六个半胱氨酸氨基酸在定义空间内的模式来识别，该空间包括三个相互缠绕的二硫键桥，其中两个形成一个环，第三个二硫键通过。该结构域的刚性导致疏水残基暴露，有利于蛋白质-蛋白质相互作用以降低疏水性[2018beplay，2018beplay，2018beplay]。

CTCK结构域的几个相互作用伙伴已经在其他蛋白质中被发现，如整合素(α6β3、αvβ5、αvβ3、αmβ2和α5β1)、perlecan、玻璃体连接蛋白、decorin和细胞表面硫酸肝素蛋白聚糖(HSPGs)。在所有这些相互作用中，CTCK作为一个重要的结构域，决定了这些蛋白质如何控制细胞粘附过程[93，94，2018beplay]。此外，CTCK通过与LDL受体相关蛋白6 (LRP6)的相互作用调节Wnt信号通路[2018beplay，2018beplay]。

CTCK结构域还参与同二聚体和异二聚体与含有相同结构域的其他蛋白质的二聚化和聚合[2018beplay]并形成vWF和粘蛋白的长聚合物[2018beplay]。

总的来说，这些前因提示SCO-spondin内的CTCK结构域与CSF中存在的因子之间可能存在相互作用(表1)2018beplay)具有相同结构域，如神经生长因子、TGF-βs或HSPGs，以及参与SCO-spondin聚合形成RF。

SCO-spondin中的LDLr家族域

LDLr家族的所有成员共享一个相似的配体结合区，该配体结合区包括串联的至少7个LDLrA结构域，然后是两个egf样结构域[2018beplay]。在SCO-spondin中发现了相同的构象，有十个LDLrA结构域，后面跟着两个egf样结构域(图2)。2018beplay）.

LDLrA域

低密度脂蛋白受体结构域(IPR023415)是低密度脂蛋白受体家族的独特之处，其成员至少包含七个串联的这些结构域(图2)。2018beplay，2018beplay)对LDL结合活性至关重要[2018beplay，2018beplay]。LDL受体是该家族的原型，该家族还包括LDL受体相关蛋白1和1b (LRP1-LRP1B)、megalina/GP330/LRP2、VLDL受体、ApoE受体-2 (ApoER2)和LRP6。该受体家族与中枢神经系统的几个正常和病理过程有关[2018beplay]。

LDLrA结构域的结合伙伴很广泛，包括载脂蛋白(Apo) B、ApoE、reelin、ApoJ (clusterin)、TSP、F-spondin、亲脂性维生素载体蛋白、蛋白酶/抑制剂复合物和Wnt家族成员(表1)2018beplay) [2018beplay，2018beplay]。

LRP1还结合淀粉样蛋白β肽(a β)，其在大脑中的积累是阿尔茨海默病的标志。该受体在脑毛细血管中表达，并能够以浓度依赖的方式运输a β穿过血脑屏障。有人提出，a β从大脑到血浆的主要方向性是由于血液中可溶性LRP1的存在，它起着“水槽”的作用，隔离了70-90%的血浆a β，降低了其浓度，有利于从大脑到血液的定向转移。2018beplay，2018beplay]。

SCO-spondin与LDLr家族的配体结合区之间的相似性表明，SCO-spondin结合相同的分子，其中一些在正常或病理状态下存在于CSF中，如Aβ、脂蛋白、clusterin或reelin(表1)2018beplay）.在这方面，有报道称LDL和SCO-spondin在eCSF中的体内相互作用[2018beplay]。来自脑脊液的低密度脂蛋白在发育早期对神经上皮的增殖和分化至关重要[2018beplay]。在体外实验中，LDL - SCO-spondin相互作用可减少LDL在中脑神经上皮外植体中诱导的神经分化，揭示SCO-spondin的调节作用[2018beplay]。此外，脂蛋白颗粒参与Shh的运输[2018beplay，2018beplay]和Wnt5A，最近有报告[2018beplay]，这表明所有这些化合物的相互作用是形成性eCSF复合物的一部分。

除了结合能力外，一种半形错义突变破坏了进化上保守的LDL结构域半胱氨酸[2018beplay研究揭示了RF的逐渐分解，并可能破坏了从底板分泌SCO-spondin的过程，结论是该结构域对斑马鱼幼虫发育过程中RF的稳定性也至关重要。

EGF-like域

egf样结构域(IPR000742)与几种生物学功能有关，能够结合不同的细胞外分子和细胞受体。除了LDLr家族外，该结构域也存在于一些基质细胞蛋白中，如tenascin和TSP。在TSP中，第三个egf样结构域负责FGF-2的结合[2018beplay];在腱素中，EGF样重复序列直接与EGF受体结合并激活ERK1/2信号通路[2018beplay，2018beplay]。在LDL受体家族中(图2)。2018beplay，2018beplay)，该结构域与LDLrA结构域一起构成配体结合区域的一部分[2018beplay]。

SCO-spondin在LDLrA结构域之后包含两个egf样结构域，类似于LDL受体家族的配体结合区。此外，这种SCO-spondin结构域可以结合脑脊液中可溶性FGF-2或室管膜细胞和脑室下神经源性壁龛中表达的EGF受体[2018beplay]，这种受体参与调节神经干细胞的数量和自我更新[2018beplay]。

SCO-spondin中聚合相关结构域

如上所述，SCO-spondin可溶于CSF或以RF(一种弹性线状结构)的形式聚集。SCO-spondin的聚合过程尚未被阐明，但有趣的是，负责vWF聚合的相同结构域(vWF- d, TIL和CTCK结构域)也存在于SCO-spondin中，vWF是一种能够形成数百个单体的超长链的蛋白质。除了这些与vWF共享的结构域外，SCO-spondin还包含一个EMI结构域，也与聚合有关。

EMI域

富含半胱氨酸的电磁干扰域通常包含6或7个半胱氨酸残基，可能形成二硫键。EMI结构域已在少数蛋白质中被发现，包括弹性蛋白微纤维界面1 (EMILIN-1)蛋白、多聚蛋白、NEU1/NG3、骨膜蛋白和tgf β诱导蛋白[j]。2018beplay]。在所有这些蛋白质以及SCO-spondin中，EMI结构域存在于位于n端的单个副本中[115，116，2018beplay]。电磁干扰域可能是分子内二硫桥和分子间多聚体形成的原因[2018beplay，2018beplay]。

对SCO-spondin斑马鱼突变体的分析也支持了EMI作为射频组装关键的多聚结构域的作用，该突变体在单个EMI结构域中具有五个额外的氨基酸，该突变体表达了一种无法形成射频的异常蛋白质[2018beplay]。

vWF-D和CTCK域

vWF- d (IPR001846)是一个存在于otogelin, zone adhesion in, different mucins, vWF, SCO-spondin等蛋白中的大结构域，其特征是通过链间和链内二硫键产生多聚体。

vWF包含四个具有自组织功能的vWF- d域(图2)。2018beplay）.该蛋白聚合形成在凝血过程中至关重要的长结构，vWF-D结构域的突变产生异常的多聚体，导致出血性疾病[2018beplay，2018beplay]。在vWF和粘蛋白中，每个vWF- d结构域后面都有一个TIL结构域，形成D1-D4基团排列。寡聚物形成分析表明，在vWF中，D1-D2负责n端二聚化，这是由c端CTCK结构域之间的相互作用压缩的。二聚体形成后，D3结构域与相邻二聚体中的相同结构域形成链间二硫键[2018beplay，122，123，2018beplay]。一旦分泌，含有D1-D2结构域的前肽被切割，导致二聚体解压缩，导致vWF获得连接的细长构象，其中可以包含多达200个单体，形成一个长，灵活，动态的结构[2018beplay]。因此，vWF蛋白长链的形成依赖于其n端三个vWF- d结构域，其中两个在细胞外被移除，以及c端一个CTCK结构域。在凝胶形成的粘蛋白中也描述了类似的寡聚过程[2018beplay，2018beplay]。同样的结构域存在于SCO-spondin中，它在n端包含三个vWF-D结构域(每个结构域后面都有一个TIL结构域)，在c端区域包含一个CTCK结构域(图2)。2018beplay)，表明SCO-spondin遵循相同的聚合策略。

胰蛋白酶抑制剂样富半胱氨酸结构域(TIL)

TIL结构域(IPR002919)主要存在于胰蛋白酶抑制剂蛋白中;然而，它也可以在其他细胞外蛋白中发现，包括几种粘蛋白[2018beplay]、iggfc结合蛋白(9个TIL结构域)和富含半胱氨酸的清道夫受体蛋白(6个TIL结构域)[2018beplay]。TIL结构域的主要作用是抑制蛋白酶活性，但在某些粘蛋白和vWF中也与vWF- d结构域形成排列[2018beplay，2018beplay在那里它有助于聚合过程。

SCO-spondin包含16个TIL结构域，先前描述为SCO-spondin重复结构域[2018beplay]，分布在整个蛋白质中，可能有助于SCO-spondin的完整性。其中三个结构域位于每个vWF-D结构域之后，表明其在SCO-spondin多聚化中起作用。事实上，在第二个TIL结构域，一种破坏进化上保守的半胱氨酸的半形态错义突变[2018beplay]导致RF逐渐解体，并可能破坏从底板分泌SCO-spondin。在同一结构域的其他半胱氨酸突变后，也报道了类似的结果[2018beplay]，在蛋白质产生位点(即使在杂合子中)产生异常的细胞内SCO-spondin免疫反应性，并且在纯合子胚胎中缺乏RF，结论是这种突变可能破坏SCO-spondin分泌，对斑马鱼幼虫发育过程中RF的稳定性至关重要[2018beplay]。

除了蛋白质成分外，SCO-spondin还具有多种不同的n -聚糖结构。经内糖苷酶F处理的牛RF的电泳分析显示，其四种主要免疫活性化合物的分子质量降低了(10%至25%)[2018beplay]。尽管UNIPROT在鸡SCO-spondin中发现了44个潜在的糖基化位点，但n -糖基化在该蛋白中的精确定位尚不清楚。

最近用激光诱导荧光检测的多重毛细管凝胶电泳分析揭示了一种极其复杂的糖基化模式，这是自然界中发现的最复杂的模式之一。这种模式范围从简单的中性双天线N-聚糖到高度复杂的四天线结构N-含有等分的聚糖N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)，最多三种硫酸盐和/或几种Neu5Gc或Neu5Ac型唾液酸[2018beplay]。

这种丰富多样的带负电荷的糖基化可能具有重要的功能后果。首先，它会将SCO-spondin转化为与维持渗透压相关的高极性分子。渗透压是发育过程中头小泡扩张的重要机制[2018beplay]对保持狭窄腔体的开放也很重要，如大脑输水管道和中央管道[2018beplay]。其次，其复合糖基化与糖胺聚糖(GAGs)相似。这些分子由经常被硫酸化修饰的双糖单位组成。GAGs与多种蛋白质相互作用，包括可溶性蛋白质(生长因子、形态因子和趋化因子)、ECM蛋白、生物活性片段、膜受体(如整合素)和脂蛋白[2018beplay]。gag对结合伙伴的影响是多种多样的。在某些情况下，GAGs调节其活性，作为辅助因子(如肝素对FGF2功能的要求)，而在其他情况下，GAGs可能会隔离结合伴侣，从而限制其生物利用度。2018beplay]。这些前因提示SCO-spondin的糖基成分可能以与GAGs相似的方式起作用，有助于CSF化合物的结合和调节。

不久前，人们认为所有的蛋白质都有一个明确的3D结构，这与其独特的功能有关。现在，已知有几种蛋白质沿其整个长度或在确定区域缺乏稳定的3D结构。这些蛋白质既没有规则的二级结构也没有三级结构，在生理条件下是动态的、高度灵活的和无序的[2018beplay]。内在无序蛋白(IDPs)和内在无序区(idpr)通过形成具有有序或无序结构域(包括折叠区、半折叠区和未折叠区以及可诱导折叠区)的杂交体而不断变化，这取决于结合伙伴的相互作用。因此，这些蛋白质表现出多功能行为[2018beplay，2018beplay]。这种结构可塑性也赋予了它们在与不同的伙伴相互作用时采用不同构象的能力。与有序蛋白在发挥功能之前折叠不同，IDPs在相互作用界面折叠，甚至在相互作用完全发生后也会折叠。2018beplay，2018beplay]。

idpr具有广泛的生物学作用。它们对细胞信号传导很重要，因为它们可以通过与多个伙伴结合形成相互作用网络。通过这种方式，几个枢纽蛋白大多是无序的，使它们能够参与和调节与多个配体结合的多个网络[2018beplay]。相反，idpr也作为连接器和间隔器，调节相邻结构域之间的距离[2018beplay]。

对几种细胞外蛋白的分析表明，idpr提供了与其他分子相互作用所必需的结构可塑性。在所分析的蛋白中，基质细胞蛋白平均含有16.8%的预测紊乱，其中EMI、TSR、vWF-C和egf样结构域(均存在于SCO-spondin中)是最紊乱的结构域，因为它们含有高比例的促进紊乱的残基[2018beplay]。

与其他spondin家族成员相比，包括人类SCO-spondin在内的spondin家族含有几种可能基于紊乱的结合位点，SCO-spondin中的idpr程度更高[2018beplay]。SCO-spondin的紊乱范围从71.2到5.4%(由不同的idpr预测因子评估)，平均为20-23%(即，紊乱评分超过0.5阈值的残基百分比)。对不同脊椎动物SCO-spondin中IDPR分布的分析表明，IDPR在其整个长度上都存在，并且在所有被分析的物种中都有保守的分布[2018beplay]。这些结果表明，内在紊乱在SCO-spondin中具有重要的功能，允许其与多个伙伴相互作用或作为相邻结构域之间的连接器/间隔器。

基质细胞蛋白的特征之一是存在由选择性剪接和蛋白水解裂解产生的多个同种异构体[140，141，2018beplay]。不同同种异构体或片段的表达解释了在几种情况下这些蛋白质的功能多样性。例如，TN-C mRNA中有多个起始位点，有可能通过选择性剪接产生500多种不同的同种异构体;到目前为止，据报约有100宗[2018beplay]。此外，TN-C异构体可以被MMP家族的成员切割，产生具有特定功能的异构体，并调节它们与其他分子的相互作用[2018beplay]。类似的结果已经报道了TSP-1，它可以在vWF-C结构域和TSR结构域之间被切割，导致其从细胞外基质中释放出来，促进潜伏的TGF-β的激活[2018beplay]或CCN家族的成员，其裂解调节几种生长因子的生物利用度和活性[2018beplay]。

在脊椎动物的SCO(合成地)、RF (SCO-spondin聚集体)和CSF (SCO-spondin可溶性)中已经发现了SCO-spondin的几种不精确变体。使用特异的SCO-spondin探针对SCO进行Northern blot分析，结果有所不同，这可能与所用探针、分析灵敏度、物种或所分析的发育阶段有关。有两份成年牛SCO的northern blot分析报告，其中一份描述了一个大于10 kb的独特而强的条带[2018beplay]，另一个则描述了14 KB的强转录带和10 KB、7 KB和4.9 KB的小转录带[2018beplay]。在鸡胚胎中，同样的分析显示了大约15 kb的强条带和7、4和2 kb的弱条带[2018beplay]。这些结果表明，SCO-spondin可能被选择性剪接，尽管考虑到其巨大的尺寸，其剪接范围小于其他基质细胞蛋白。

在蛋白水平上，对SCO、RF和CSF的蛋白提取物进行western blot分析，发现SCO-spondin有多种条带，这强烈表明SCO-spondin是蛋白水解裂解的[2018beplay，2018beplay，2018beplay]。在这些实验中，最常用的抗体是针对牛RF制备的多克隆抗体。该抗体的特异性已在斑马鱼零突变体中得到证实，在斑马鱼零突变体中，该抗体不与任何结构发生免疫反应，包括地板和SCO [2018beplay];在敲除绿色荧光蛋白的斑马鱼中，绿色荧光蛋白的标签与这种抗体有完美的共定位[2018beplay]。此外，其他针对特定的SCO-spondin序列的抗体也已被使用，如anti-p15，它针对从牛SCO-spondin中提取的合成的15-mer肽[2018beplay]。

Western blot分析显示，当从SCO中提取蛋白质时，很少有高分子量的条带(牛为540、450和320 kDa，大鼠为630、450、390和200 kDa);然而，在牛的RF和CSF提取物中发现了超过15个从450到25 kDa的条带[2018beplay在大鼠中从320到25 kDa [2018beplay]。此外，在鸡胚eCSF中，抗sco -spondin免疫染色条带的数量和重量与胚胎期有关[2018beplay]。据我们所知，在人类中，只有一篇关于SCO-spondin在eCSF中的报道，当使用抗P-15抗体时，显示出200至25 kDa的7条条带[2018beplay]。

RF和CSF中缺乏高分子量的SCO-spondin变体表明，SCO-spondin是由未识别的蛋白酶在细胞外切割的。

总之，这些前因揭示了SCO-spondin易受选择性剪接和蛋白质切割的影响，这表明与其他基质细胞蛋白一样，这些变异具有不同的作用，例如改变结合伴侣的生物利用度或激活生长因子。

SCO-spondin最令人着迷的特性之一是其聚集和形成RF的能力，RF是一种超分子结构，从间脑尾部穿过脑导水管、第四脑室和脊髓中央管(图2)。2018beplay）.RF通过在其头端添加新分子而处于连续运动状态，这些新分子逐渐前进，直到几天后在脊髓尾侧区域分解[2018beplay，2018beplay在类似传送带的运动中。RF的日生长率因所研究的物种而异。例如，在老鼠身上，射频每天生长10%的长度;大鼠7%，鲤鱼1%;因此，在这些动物的上皮层分泌的SCO-spondin分子将分别在分泌后10天、15天或3个月到达脊髓尖端[2018beplay]。

射频在一个多世纪前首次被描述[2018beplay]，尽管几个研究小组对我们对这种蛋白质的了解做出了巨大贡献，但关于RF还有几个未解决的问题，包括:它是由什么组成的?它是如何组装的?它的功能是什么?在过去的几年中，RF已经使用新的方法方法进行了研究，例如串联质分光光度法[2018beplay]和斑马鱼突变系[2018beplay，2018beplay，2018beplay，2018beplay，2018beplay，2018beplay，为这些历史问题提供了一些见解。

长期以来，人们一直认为RF是由scospondin组成的，并且在scospondin突变的斑马鱼中缺乏FR证实了这一点[2018beplay]，并在敲除gfp的斑马鱼中发现RF的强gfp荧光[2018beplay]。此外，串联质谱法(MS/MS)分析表明，牛RF的主要成分是SCO-spondin;分析中确实出现了其他一些蛋白质[2018beplay]，尽管不确定这些蛋白质是RF的一部分还是与RF结合。这些蛋白包括聚簇蛋白(ApoJ)、半乳糖凝集素-1、肌酐激酶b型、β微管蛋白2B链、α微管蛋白1B链、S100B、S100A1和钙调蛋白。在这些蛋白中，半乳糖凝集素-1在射频内显示免疫定位，通过将抗体注射到脑脊液中抑制其形成，表明其在射频组装中起作用[qh]2018beplay]。相比之下，在MS/MS分析中发现的其他蛋白质，如clusterin，似乎是可能的结合伙伴，因为它与LDLrA结构域的相互作用已经确定[2018beplay]。

SCO-spondin分泌到CSF后，经历了一个渐进的聚集过程，最初作为絮状物质沉积在顶膜上，然后排列成原纤维，后来在整个SCO表面形成原纤维网(预RF)，最后作为RF，标志着它向中枢神经系统尾侧区域的行进(图5)。2018beplay) [2018beplay]。随着新分子在其头端加入，符合RF的SCO-spondin分子处于连续运动状态。这种头尾运动最初是用放射性半胱氨酸对RF进行经典的脉冲追踪标记来显示的[2018beplay，2018beplay]或放射性单胺[2018beplay]。最近，在一项优雅的研究中，这一过程已经在体内通过产生一种抑制gfp的斑马鱼品系来证明[2018beplay]。该实验方法证实了RF的连续运动，并使形成RF的SCO-spondin的初始组装可视化，揭示了在受精后20-30小时(hpf)，大脑中有短的SCO-spondin纤维的尾状运动，以及从底板沿中央管向下的SCO-spondin点和几块SCO-spondin与脊髓末端的其他SCO-spondin- gfp材料连接。在受精后2至3天形成连续的RF。

在牛RF中详细描述了SCO-spondin的逐渐聚集。光镜和电子显微镜显示了一个50微米的线状结构，由大约2-5微米厚的细丝束组成，而细丝束又由大约10纳米厚的微丝沿纤维纵向排列而成[2018beplay]。RF的厚度因物种而异，但在整个脊椎动物门中都保持着10纳米的微丝，这是RF的结构元素[2018beplay]。

引起这种高级别sco反应蛋白聚合的机制尚不完全清楚，但它似乎有细胞内和细胞外的成分。在细胞内水平，成年大鼠脑室注射35s半胱氨酸后的脉冲追踪测定[2018beplay]表明一些SCO-spondin分子迅速进入分泌途径，而另一些SCO-spondin分子在35s半胱氨酸脉冲后几天在扩张的粗内质网(RER)池中被发现。扩张性内质网贮池常见于分泌含有几个二硫桥的蛋白质的细胞以及分泌聚合蛋白的细胞[153，154，155，2018beplay]。在这些细胞中，扩张池的存在是由于最初的寡聚化步骤，因为前肽阻碍了更高级别的细胞内聚合。例如，vWF的初始寡聚化发生在RER中，依赖于c端CTCK结构域和n端vWF-D1- til (D1)和vWF-D2- til (D2)结构域。二聚体形成后，第三个vWF-D3- til (D3)结构域与相邻二聚体中的相同结构域相互作用，随后，n端被切割，使聚合的vWF获得线状结构(图2)。2018beplay) [2018beplay]。在SCO-spondin聚集过程中，n端区域也可能发生类似的裂解。该蛋白最初是作为540 kDa的前体蛋白合成的，可以在SCO中找到，但在RF中没有，其中最大的SCO-spondin分子量为450 kDa [2018beplay]。c末端的切割似乎不太可能发生，因为GFP与c末端的连接允许荧光RF的可视化[2018beplay]。相反，n端区域包含EMI和vWF- d - til结构域(类似于vWF的劈裂区);此外，有人认为EMI结构域参与SCO聚集，因为在该结构域插入5个氨基酸会损害RF的形成[2018beplay]。Procleave对鸡SCO-spondin序列的生物信息学研究2018beplay]，在914位和669位发现了假设的裂解位点，MMP家族得分分别为0.994和0.974。这个蛋白酶家族存在于脑脊液中[2018beplay]并参与其他基质细胞蛋白质的分裂[2018beplay，2018beplay]。这种蛋白水解活性仍有待证实，但表明SCO-spondin的聚合方式与vWF相似。

在细胞外水平，SCO-spondin的递进聚合依赖于CSF。这种需求似乎有以下三个组成部分:首先，SCO-spondin可能在细胞内水平形成低聚物，但链间二硫桥的形成似乎需要其他CSF蛋白，如凝集素[2018beplay]。第二，如上所述，RF的形成需要对分泌的低聚物进行部分蛋白水解。第三，脑脊液流动对RF组装的贡献已经在纤毛运动缺陷的突变斑马鱼胚胎中得到证实，其中RF无法组装，尽管正确的SCO-spondin分泌[3]。2018beplay，2018beplay]。在这方面，需要强调的是，上海合作组织位于狭窄的大脑渡槽的入口，其特点是存在湍流[2018beplay伸展流可以催化蛋白质的部分/完全展开，暴露出先前隔离的蛋白质序列，其聚集倾向决定了聚集的概率和程度[2018beplay]。

一旦形成，RF通过在其头端添加新分子以持续运动的状态存在，这些新分子逐渐前进，直到几天后在脊髓尾侧区域分解[2018beplay]。这样，RF的日生长率因所研究的物种而异。例如，在老鼠身上，射频每天生长10%的长度;大鼠7%，鲤鱼1%;因此，在这些动物的上皮层分泌的SCO-spondin分子将分别在分泌后10天、15天或3个月到达脊髓尖端[2018beplay]。

总之，RF的形成是一个复杂的过程，可能需要初始的细胞内SCO-spondin寡聚、细胞外SCO-spondin裂解、与凝集素的相互作用以及依赖CSF流动的生长结构(微丝、细丝、束和FR)中的聚合。

一个多世纪以来，上海合作组织及其“秘密产物”——上海合作组织的作用一直难以捉摸。多种可能的功能被归因于，最相关的是与形态发生、脑脊液清洁和运输、维持脑脊液流动和预防脑积水有关的不同方面[2018beplay，2018beplay，2018beplay，2018beplay]。这些功能与SCO-spondin作为基质细胞蛋白的功能一致，根据其异构体、结合伙伴和生理环境的不同，SCO-spondin可以具有多种功能。最近，随着显微技术的进步和新的分子生物学技术的实施，这些历史上提出的一些功能得到了支持。

形态发生:神经发生、轴突引导、直体轴

SCO-spondin在发育早期表达，但在不同物种的不同阶段表达;例如，斑马鱼受精后17小时，小鸡受精后3.5天，大鼠受精后14天[2018beplay，2018beplay，2018beplay]。同样，其聚集形成RF的方式也各不相同，有些物种同时分泌和聚集，而在其他物种中，RF的形成发生在SCO-spondin首次分泌后数天甚至数周;例如，斑马鱼20 HPF，雏鸟11天，大鼠出生后第一周[2018beplay，2018beplay，2018beplay]。有趣的是，在需要快速获得正确轴和游泳能力的水生动物中，RF的形成在发育早期就开始了，而相反，在哺乳动物或鸟类中，RF的形成被推迟，同时SCO-spondin仍可溶解在eCSF中(图2)。2018beplay）.

不同方法对SCO-spondin的抑制显示了该蛋白在不同胚胎阶段和不同动物模型中的相关性(图2)。2018beplay）.通过这种方式，用SCO-spondin RNAi电穿孔的鸡胚以抑制神经分化过程为代价，呈现出高度的神经上皮增殖。这些胚胎在整个大脑中显示出严重的畸形，并在电穿孔后几天死亡[2018beplay]。在鸡胚中，SCO-spondin在第3.5天至第11天保持完全可溶状态，此时它开始聚集形成RF [2018beplay]。免疫组织化学分析显示，在此期间，SCO-spondin与神经上皮细胞的顶膜结合[2018beplay]。SCO-spondin的神经源性功能也得到了体外实验的支持，在实验中，由SCO-spondin衍生的溶解RF或肽促进了神经元细胞的存活和分化[2018beplay，164，165，2018beplay]。同样，在eCSF中维持的中脑外植体在培养基中加入抗sco -spondin抗体后，神经分化能力急剧下降[2018beplay)(表2018beplay）.SCO-spondin促进的神经分化至少部分是通过其结合和调节其他CSF因子(如LDL)的能力介导的，从而再次支持其基质细胞功能[2018beplay]。

在鱼类和蜥蜴中，RF异常与弯曲体轴之间的关系已有历史报道[2018beplay，2018beplay尽管直到最近因果关系还不清楚。在斑马鱼中，SCO-spondin的分泌始于17 hpf，几乎与它的聚集形成RF同时进行。在一项优雅的研究中，Cantaut-Belarif等人。2018beplay]利用CRISPR/ cas -9介导的基因组编辑技术生成了首个SCO-spondin (sspo)突变体。纯合子突变胚胎未能组装RF，发育卷曲轴，最终在受精后约10天死亡。这种表型类似于纤毛运动性突变体所描述的卷曲尾巴表型，尽管sspo突变体显示正常的纤毛运动性和eCSF流动。相比之下，纤毛运动性改变和正常SCO-spondin的突变动物不能形成RF，这表明RF的形成需要由运动性纤毛产生的CSF流。胚胎SCO-spondin突变体的卷曲表型和该突变体的胚胎致死性已被Rose等人证实。2018beplay(图。2018beplay）.在这些无SCO-spondin突变体中，在24hpf时去除绒毛膜产生的胚胎具有较不严重的弯曲轴，大约30%的这些去绒毛膜的胚胎存活并成熟为具有强烈脊柱弯曲的成年鱼[2018beplay]。同样，两个半形斑马鱼突变体的产生揭示了RF在维持笔直体轴中的相关性，其中完整的RF发育长达5天，但在一周后开始解体，与这些动物中轴曲率的出现相一致[2018beplay]。

斑马鱼sspo突变体的转录组学分析2018beplay，2018beplay显示尿紧张素神经肽2 (Urp2)的高度下调。这种肽是由脊髓腹侧脑脊液接触神经元(CSFcNs)分泌的，这是一组机械感觉神经元，它们将运动纤毛和微绒毛向中央beplay靠谱管延伸，最终与RF接触，以定向方式检测脊柱弯曲(图2)。2018beplayC) (2018beplay]。CSFcNs分泌Urp2 [2018beplay]受到结合在射频表面的肾上腺素和去甲肾上腺素分子的刺激[2018beplay]。Urp2的相关性在于它的表达可以恢复sspo突变体中显示的轴缺陷。同样，sspo突变体暴露于肾上腺素和去甲肾上腺素中，Urp2的表达增加，从而恢复笔直的体轴[2018beplay，2018beplay]。这些结果表明RF在整个神经系统的分子运输中的相关性。

SCO-spondin也参与后连(PC)的轴突引导。这种连接位于SCO细胞的基底突之间，免疫组织化学分析表明，SCO-spondin也由这些基底突向细胞外空间分泌，帮助引导和束控PC轴突[2018beplay，169，170，2018beplay]。

总之，SCO-spondin在形态发生中起着至关重要的作用，它的突变会导致严重的畸形和胚胎致死。这些畸形存在于胚胎的头腔中，其中SCO-spondin仍可溶解(例如在鸡中)，也存在于胚胎的脊髓中，其中SCO-spondin迅速聚集形成RF(例如在斑马鱼中)。这些畸形至少可以部分解释为sco -应答蛋白结合LDL的能力[2018beplay]，肾上腺素和去甲肾上腺素[2018beplay，2018beplay]。

脑脊液流和脑积水

脑脊液的流动取决于多种因素，如脉络膜丛产生脑脊液、室管膜细胞的纤毛跳动、心跳以及间质液、血液和脑脊液之间的搏动和局部交换[2018beplay，2018beplay]。除了这些因素外，CSF流动、SCO发展和RF形成似乎具有相互依存关系。患有纤毛病的动物，其脑脊液流动异常，不能形成RF并发展为严重畸形[2018beplay]或脑积水[2018beplay]。正确的CSF流量对RF形成的要求尚不清楚，但有人认为，流动的湍流起着重要作用，类似于vWF聚合对血流的要求。相反，至少在哺乳动物中，SCO-spondin与脑导水管开口之间存在相关性;因此，当SCO发育或RF形成受损时，个体会发生脑积水[2018beplay]。在这方面，母体转移抗SCO-spondin抗体对大鼠SCO和RF的免疫介导阻断导致脑导水管狭窄和脑积水的出现(图2)。2018beplay) [2018beplay]。在人类胎儿脑积水中也有类似的发现，也表现出SCO的改变[2018beplay]，脑脊液中SCO-spondin分泌异常，脑导水管闭塞[2018beplay]。对这种病理的一种解释是SCO-spondin的高电荷负糖基化可能在室管膜壁上产生静电排斥[2018beplay，2018beplay，阻止了这条狭窄渡槽的坍塌。另一方面，当通过向第三脑室注射抗RF抗体来改变成年大鼠RF的形成时，脊髓中央管中的主要CSF流量减少，室管膜细胞对CSF可溶性分子的摄取也减少[2018beplay]。

基质细胞功能，中枢神经系统内的传送带

如引言所述，脑脊液的组成必须精细调节，为大脑建立一个稳定的内部环境，但脑脊液是一种动态流体，它在整个中枢神经系统中运输营养物质、神经活性物质和废物物质进行清除。这种明显的矛盾可以用生理环境下结合和释放脑脊液因子的机制来解释。由于CSF因子的多个潜在结合位点，SCO-spondin和RF似乎最适合这项工作(表1)2018beplay(以及其中的参考文献)以及允许结合分子向尾侧区域移动的RF的运动。

迄今为止，有证据表明单胺的结合[2018beplay]和低密度脂蛋白[2018beplay到SCO-spondin。这些结合似乎是可逆的和浓度依赖性的，这表明SCO-spondin可能作为这些分子的浓度调节剂，并在此过程中参与CSF的稳态。在这方面，有可能检测到氚化血清素和去甲肾上腺素注射到大鼠侧脑室后附着在RF上。最初，在头侧射频区域检测到这些胺，但注射1周后，在射频最尾端区域的表面发现了这些胺，并到达脊髓尖端。放射自显影染色的强度显示，随着射频沿中央管移动，这些胺逐渐分离[2018beplay]。

sspo突变斑马鱼的转录组分析也支持SCO-spondin作为基质细胞蛋白的功能。已经确定的是，在突变动物中，一个基因的丢失经常会被另一个功能重叠的基因所补偿，从而引发转录适应性反应[2018beplay]。通过这种方式，突变体sspo斑马鱼胚胎的转录组分析显示，参与运输或神经调节的基因，如载脂蛋白a4、带有TSR基元的ADAM金属肽酶、细胞因子信号传导3的抑制因子、小脑蛋白、Wnt信号通路抑制剂和溶质载体家族13，都是过度表达最多的基因[2018beplay，2018beplay]，支持SCO-spondin在多种脑脊液分子(包括废物物质)的运输和调节中的作用。

SCO-spondin在脑脊液内稳态的相关性也建议scoliotic scospondin^{dmh4 / +}突变斑马鱼[2018beplay]。这些动物在幼年期表现出SCO-spondin定位的严重破坏，在脑腔中有异位的SCO-spondin积累和RF的缺乏。从这些动物的大脑中分离出的RNA序列分析显示，控制炎症和氧化应激反应的基因上调。在这些动物中，促炎细胞因子的定位显示端脑增加，证实了神经炎症反应[2018beplay]。考虑到端脑不与RF接触，这一结果表明，神经炎症反应是由于SCO-spondin可溶性活性缺陷或CSF稳态改变引起的。

SCO-spondin的解毒作用也在铜的动物模型中被提出[2018beplay]，铝[2018beplay]和铅[2018beplay中毒。在这些动物中，急性或慢性金属暴露导致射频物质分泌减少，这表明这种减少，至少在一定程度上，导致毒性。在这些病例中，姜黄素治疗可恢复RF分泌，同时改善毒性症状。

上述背景表明，SCO-spondin是一种巨大的基质细胞蛋白，能够通过调节和捕获几种结合因子，并允许在不同空间、时间和生物环境下运输和释放结合分子所需的物理动力，维持CSF中的稳态。sco -反应蛋白与一些相关分子的结合已被报道;然而，考虑到其他更小的基质细胞蛋白结合80多种不同的分子，似乎只发现了结合伙伴的冰山一角。在这篇综述中，我们提出了30多个可能的绑定伙伴(表1)2018beplay)，包括Aβ和几种生长因子，它们之间的相互作用值得研究。

关于人类的SCO-spondin，信息是矛盾的。人类SCO在胎儿和新生儿阶段发育良好，但在后期逐渐退化[2018beplay]。据报道，SCO-spondin的分泌在胎儿阶段[2018beplay]，但没有关于后阶段的信息，RF也没有在任何阶段形成。尽管人类基因组组织基因命名委员会(human Genome Organization Gene Nomenclature Committee)将人类SCO-spondin归类为假原(HGNC: 21998)，但UniProtKB数据库显示人类SCO-spondin在转录组水平上的存在(A2VEC9)。澄清这方面的相关性在于，异常的人类SCO-spondin与包括脑积水在内的几种病理有关[2018beplay，2018beplay]、帕金森氏症[2018beplay]，苯丙酮尿症[2018beplay]，癌症[2018beplay]、先天性颈中线裂[2018beplay]和精神分裂症[2018beplay]。关于精神分裂症，有趣的是，这种疾病与脑导水管狭窄有关[2018beplay]和脑积水[2018beplay]，两种病理也与SCO-spondin异常有关[2018beplay，2018beplay]。也有人提出，人类SCO的进行性萎缩以及随后SCO反应蛋白的缺乏可能是导致人类成年神经元在中枢神经系统损伤或疾病中无法修复的原因[2018beplay]。通过这种方式，从SCO-spondin的第一个TSR结构域衍生的肽可以保护神经元免受谷氨酸诱导的兴奋性毒性[2018beplay并恢复阿尔茨海默病小鼠模型的学习和记忆[2018beplay]。

充分了解SCO-spondin的特性，包括其结构构象、调节和在不同情况下的行为，将有助于更好地理解CSF生理学，并为治疗病理提供新的治疗工具。事实上，基质细胞蛋白和gag的结合能力已经被用于治疗不同疾病的药物递送[2018beplay，2018beplay]。

总之，SCO-spondin是一种令人难以置信的蛋白质，高度保守，高度糖基化，高度无序，有几个同工异构体和巨大的尺寸。对这种蛋白质的研究是复杂的，但非常相关。因此，通过这篇综述，我们旨在激励新的研究人员更好地了解这种古老而多功能的蛋白质。

不适用。

3 v:

第三脑室

4 v:

第四脑室

飞机观测:

载脂蛋白B

载脂蛋白e:

载脂蛋白E

ApoER2:

载脂蛋白e受体2

ApoJ:

载脂蛋白J(聚簇蛋白)

一个β:

-β淀粉样蛋白肽

骨形态发生蛋白:

骨形态发生蛋白

BV:

血管

CA:

脑导水管

CCN:

缩写C结缔组织生长因子;C富半胱氨酸蛋白(Cyr61)N成内皮细胞瘤过表达基因(nov)

中枢神经系统:

中枢神经系统

CSF:

beplay靠谱

CSFcNs:

beplay靠谱脑脊液接触神经元

CTCK:

羧基末端胱氨酸结结构域

CTGF:

结缔组织生长因子

Cyr61:

富含半胱氨酸的蛋白质

ECM:

细胞外基质

eCSF主持:

胚胎脑脊液

表皮生长因子:

表皮生长因子

电磁干扰:

弹性蛋白微纤维界面域

EMILIN-1:

弹性蛋白微纤维界面

FGF:

成纤维细胞生长因子

笑话:

粘多糖

绿色荧光蛋白:

绿色荧光蛋白

GlcNAc:

N乙酰氨基葡萄糖

高通滤波器:

小时post-fertilization

HSPG:

硫酸肝素蛋白多糖

IDPRs:

内在无序区域

国内流离失所者:

内在无序的蛋白质

IGFBP:

胰岛素样生长因子结合蛋白

LDLr:

低密度脂蛋白受体

LDLrA:

LDL受体A类结构域

LRP1恰巧:

LDL受体相关蛋白

LRP1B:

LDL受体相关蛋白1B

LRP6:

LDL受体相关蛋白

LV:

侧脑室

MMP的:

基质金属蛋白酶

女士/小姐:

串联质谱法

NEU1:

神经氨酸酶1

Neu5Ac:

N-Acetylneuraminic酸

Neu5Gc:

N-Glycolylneuraminic酸

11月:

肾母细胞瘤过表达基因

PC:

后连合

RBP:

视黄醇结合蛋白

r:

内质网

射频:

Reissner纤维

RNAi:

RNA干扰

上海合作组织:

联合下器官

SSPO:

SCO-spondin基因

TGF -β:

转化生长因子- β

直到:

胰蛋白酶inhibitor-like

过渡委员会:

Tenascin

茶匙:

血小板反应蛋白

TSR:

血栓反应蛋白I型重复

Urp2:

尿紧张素神经肽

VEGF:

血管内皮生长因子

vWF:

冯·维勒布兰特因子

vWF-A, C和D:

VWF a型、C型和D型域

我们感谢Antonia Recabal, Carlos Farkas(加拿大温尼伯大学)和Hernan Montecinos(智利Concepción大学)对本文的有益评论和Claudia Montecinos的艺术作品。

智利国家科学和技术发展基金(FONDECYT)批准号1191860(给TC)。

作者指出

1. Vania Sepúlveda和Felipe maurelia共同第一作者

作者及单位

1. 智利Concepción大学Biológicas细胞系，科学学院Biológicas, Concepción

   Vania Sepúlveda, Felipe Maurelia, Maryori González, Jaime Aguayo和Teresa Caprile

贡献

VS、FM和TC构思了复习概念思路;VS和FM起草文章;MG和JS提供了重要的反馈;TC根据所有作者的意见撰写了最终稿件。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到特蕾莎修女Caprile．

伦理批准并同意参与

不适用。

发表同意书

不适用。

出版商的注意

beplay體育施普林格·自然对已出版的地图和机构关系中的管辖权要求保持中立。

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