脑脊液对血液清除率的人群药代动力学建模:161例脑脊液紊乱患者的前瞻性示踪研究

背景

脑脊液对血液清除率的定量测量以前尚未建立用于神经系统疾病。beplay靠谱脑脊液清除率的变化可能会影响潜在的疾病进程，并可能beplay靠谱是鞘内给药剂量不足或过量的原因。本研究的目的是表征鞘内给予磁共振成像造影剂gadobutrol (Gadovist, Baybeplay靠谱er Pharma AG, GE)的脑脊液对血液的清除。为此，我们建立了一个人群药代动力学模型，假设脑脊液对血液的清除在脑脊液疾病之间存在差异。beplay靠谱

方法

Gadobutrol作为几种脑代谢物和脑脊液中药物的血管外通路的替代示踪剂。beplay靠谱我们估计了脑脊液到血液的清beplay靠谱除率病人不同脑脊液疾病，如症状性松果体beplay靠谱囊肿、蛛网膜囊肿，以及脑脊液漏引起的暂时性自发性低血压、特发性颅内高压或不同类型的脑积水(特发性常压脑积水、交通性脑积水和非交通性脑积水)。临床检查中没有脑脊液紊乱的个体被标记为参考文献。beplay靠谱

结果

基于161个人1140份血液样本的群体药代动力学建模显示，药代动力学特征存在显著的个体差异，包括吸收半衰期(从脑脊液中吸收50%示踪剂的时间)、达到血液中最大浓度的时间和血液中最大浓度的时间，以及血浆浓度时间曲线下从零到无穷大的面积。beplay靠谱此外，不同疾病类别的脑脊液疾病表现出不同的特征。beplay靠谱

结论

目前观察到的脑脊液到血液清除率在一般个体之间和不同神经系统疾病之间有相当大的差异，这可能表明，定义脑脊液到血beplay靠谱液清除率可以成为脑脊液疾病检查的有用诊断辅助手段。我们还认为，它可能有助于评估脑脊液中内源性脑代谢物的清除能力，以及测量个体脑脊液对鞘内药物的血液清除。beplay靠谱

而肾小球滤过率(GFR)在临床上被用作药物和溶质从血液中清除的标志[1]，脑脊液(Cbeplay靠谱SF)对血液的清除在健康个体和神经系统疾病个体中以前都没有定义。可能，直接测量脑脊液对血液清除率可能有助于了解脑部疾病，从而为中枢神经系统(CNS)的个性化鞘内药物给药奠定基础。

自2012年淋巴系统的双重发现以来[2]和脑膜淋巴系统[3.]，人们对各种废物如何从大脑中清除产生了新的兴趣[4]，而不仅仅是脑膜淋巴管的作用[5]。脑代谢对脑脊液有毒副产物的淋巴清除受损，导致脑内有毒物质沉积，如阿尔茨海默病中淀粉样蛋白-β和tau的沉积，帕金森病中α-突触核蛋白的沉积，已被认为是几种神经退行性疾病背后的共同致病途径[4]。正如创伤性脑损伤动物模型所显示的那样，脑膜淋巴功能似乎在许多疾病中受到影响[6]，恶性脑病[7，8，9]，中风[10，11]及阿尔茨海默病[12]，并在病人帕金森氏症[13]。鉴于从脑脊液到血液的分子清除受损可能在神经系统疾病的发展中起关键作用;在个体基础上获得脑脊液对血液清除率的定量数据可能是可取的。多年来，人们一直在脑脊液和血液中测量单个时间点的脑代谢物水平，旨在确定痴呆症的症状前阶段[14，15]。另一方面，直接评估从脑脊液到血液的清除动力学是不可能的。

评估脑脊液对血液的清除率也可能有助于调整鞘内药物的剂量。今天，鞘内给药似乎有望治疗中枢神经系统内的各种疾病，如神经炎症、神经退行性疾病、神经肿瘤和神经血管疾病[16，17，18，19，20.]。许多被认为在中枢神经系统起作用的全身给药，由于无法穿过血脑屏障(BBB)，在很大程度上仍停留在体循环中[21]。鉴于先前观察到脑脊液示踪剂在人类腰椎蛛网膜下腔的脑宽分布[22]，鞘内给药有可能通过绕过血脑屏障而更好地直接靶向脑部疾病，并且可能比全身给药剂量低得多，从而减少副作用。

我们小组使用鞘内给药磁共振成像造影剂gadobutrol(作为脑脊液示踪剂)来探索从脑脊液到大脑的分子通道[22，23]，脑膜[24]，颅骨[25]、颅外淋巴结[26]，以及血液[27]。由此，我们建议测量脑脊液对加多布罗的血液清除率可以提供脑脊液清除大分子能力的总体估计。由于MRI显示血液中示踪剂水平与脑脊液中示踪剂水平高度相关[27]，资源要求高的成像可以作为CSF清除率评估的一部分而忽略。Gadobutrol是一种亲水物质，不能穿过血脑屏障，在给药给脑脊液后，与脑脊液内的其他内源性物质(如血管旁物质)沿着相同的途径排泄[4]和脑膜淋巴通路[28从动物实验中得出的结论。在本工作中，我们研究了脑脊液对加多布托的血液清除病人在各种神经系统疾病和脑脊液紊乱的临床检查中，采用基于跨越多种疾病类别的大量患者材料的人群药代动力学模型。假设不同的脑脊液疾病表现出脑脊液对血液清除的特征。

实验设计

采用前瞻性观察性研究设计;随机化或先验样本量计算不相关。

病人

研究纳入了挪威奥斯陆大学rikshospitalet医院神经外科的患者，这些患者接受了脑脊液疾病的检查，并且由于临床原因，鞘内对比增强MRI被认为是指征。不符合纳入条件的个体包括有造影剂超敏反应史、一般严重过敏反应、肾功能不全的证据，即肾小球滤过率(GFR) < 30、年龄< 18或> 80岁、孕妇或哺乳期妇女。

根据MRI之前的初步诊断对患者进行分类，并在任何治疗之前进行包括血液采样在内的检查。类别参考对象(REF)包括我们没有发现脑脊液紊乱的明显证据和没有手术指征的个体。自发性颅内低血压(SIH)组有确定的脑脊液渗漏，需要手术关闭渗漏。本组特发性颅内高压(IIH)患者经分流治疗后，临床表现有所改善。松果体囊肿(PC)或蛛网膜囊肿(AC)患者接受手术切除囊肿并显示术后临床改善。特发性常压脑积水(iNPH)包括临床检查、影像学表现和颅内压(ICP)监测结果[29，30.]，接受分流治疗，临床表现改善，因此根据日本指南有资格诊断为明确的iNPH [31]。

鞘内给药

MRI造影剂gadobutrol (Gadovist™，Bayer Pharma AG, Berlin, Germany)以0.10、0.25或0.5 mL (1.0 mmol/mL)的体积以几秒的速度在鞘内给药。鞘内注射手术在腰椎水平进行。蛛网膜下腔的正确入口通过脊髓脊液回流证实。

前80例患者仅接受0.50 mmol的鞘内注射，后一组患者接受0.10 mmol、0.25 mmol或0.5 mmol交替剂量的鞘内注射。

血液中钆的定量测定

在经经验确定的常规时间点采集静脉血，直至鞘内给药后约48 h，并在-80℃保存。定量钆以估计血液和血浆中gadobutrol的浓度，如前所述[27]。简而言之，使用Ultra-Turrax匀浆机(IKA T18)对全血样本进行匀浆。血浆和均质全血样品在密闭容器微波技术系统(UltraCLAVE, Milestone, Italy)中用超纯蒸馏硝酸和去离子化的milliq水进行消化。样品按60分钟逐步加热程序消化，最高温度250°C保持15分钟。稀释后，采用电感耦合等离子质谱法(Agilent 7700x, Agilent Technologies)分析样品中的钆，以0.1 μg/L的铟作为内标。采用5点标准曲线(0.01 ~ 10 μg/L)。所有分析结果对程序空白值进行了校正。将测量到的钆浓度重新计算为gadobutrol浓度。

在这项工作中，血浆和全血gadobutrol都被使用。通过原点的线性回归来确定血浆与全血的比值，并将gadobutrol的全血浓度内插到血浆浓度中，以建立药代动力学模型。

Gadobutrol群体药代动力学模型

建立了群体药代动力学模型，以确定鞘内给药的个体药代动力学参数。在Pmetrics(1.9.7版)中为R(4.0.0版)实现了一种非参数自适应网格方法[32]。根据现有文献[33，34]和以前的工作[27]，最初考虑了单室和双室结构模型。结构模型提供了一个假设的框架，使gadobutrol在隔室之间发生转移。单室和双室模型都估计了加多布洛从脑脊液到血液的转移，以及从血液中的消除。然而，在双室模型中，实现了外周组织室，允许加多比特在组织内和组织外分布。为了内部模型验证的目的，数据集被分为开发集(80%)和验证集(20%)。超过6个样本的患者被分配到发展集，并额外随机分配概况，直到占总概况的80%。模型选择主要基于相对均方根预测误差(RMSE， %)的比较，从开发数据集中所有gadobutrol浓度的相对预测误差计算得出。此外，线性回归斜率R²-值、赤池信息准则(AIC)和贝叶斯信息准则(BIC)也在一定程度上指导了模型的发展。协变量不包括在内，因为只对个体预测感兴趣。

药代动力学计算

所有药代动力学计算均使用后验个体参数值，以及从使用完整数据集运行的最终群体药代动力学模型中获得的后验个体预测浓度。从给药时间到72小时，每隔1分钟进行预测。评估以下药代动力学变量:

吸收半衰期(T_1/2,腹肌)被定义为脑脊液中一半量的gadobutrol被清除到血液的时间。该参数被用作CSF对加多布托血液清除率的替代标记。T_1/2,腹肌用自然对数2除以模型估计的吸收系数(K_一个)从脑脊液到血液。

达到最大浓度所需时间(T_马克斯)和最大浓度(C_马克斯)直接从个体预测中获得。

吸收到血液的滞后时间(T_滞后)为模型估计的示踪剂到达脑脊液清除部位的时间。长T_滞后这意味着该分子在脑脊液中停留的时间更长，或者在进入血液的清除过程开始之前需要更长的时间。

浓度-时间曲线下从零到无穷远的面积(AUC)_{0 -∞})使用Pmetrics软件包中的“makeAUC”函数，从个体后测预测浓度的梯形近似计算得出。AUC是gadobutrol全身暴露的度量。

为了比较多个剂量的参数，C_马克斯和AUC_{0 -∞}按剂量归一化。

统计分析

组间比较对连续变量采用双尾个体样本t检验，对分类变量采用fisher精确检验。在测试前，目视评估值是否正常。使用方差分析评估不同剂量之间参数和归一化参数的差异。对于预定义的α = 0.05，我们认为不包含零的95%置信区间和p值低于0.05具有统计学意义。

病人资料

研究纳入161例患者，平均±SD年龄为54±19岁(范围19 ~ 82岁)，平均体重指数(BMI)为28±5 kg/m²(范围18至41公斤/米²）.对患者进行可能的脑脊液疾病的临床检查，诊断类别见表1．

有几个组在性别、年龄、身高、体重指数(BMI)和肾功能方面与参考组(REF)有统计学上的显著差异。总共分析了1140份血浆或全血中的gadobutrol;每个受试者的平均样本数为8±2(范围为1 ~ 11个样本)。

Gadobutrol血浆比

在24例患者中，204份样本在血浆和全血中同时进行了加多布鲁分析。血浆中gadobutrol浓度呈线性相关(β = 1.795;R²_调整= 0.997;P < 0.001)，加多布鲁全血浓度(图2)。1)，为了建立药代动力学模型，将gadobutrol的全血浓度内插到血浆浓度中，并通过原点进行线性回归。

群体药代动力学模型

对单室和双室模型进行初步评估。与单室结构模型相比，双室模型提高了拟合优度。此外，吸收滞后时间的增加提高了个体预测，特别是在吸收阶段。

最终的群体药代动力学模型包括两个室室，从脑脊液到血液的一级转移，从中央室(血液)的一级消除和吸收滞后，该模型很好地描述了数据(图2)。2A).最终模型在完整数据集上运行，平均预测误差为-0.032，均方根误差为0.283，百分比均方根误差为18.5%。赤池的信息准则(AIC)和贝叶斯信息准则(BIC)分别为667和702。在评估不同时间的残差时，在5至15小时之间的时间内显示出低估的趋势(图2)。2B)。当将剩余误差与观察到的gadobutrol浓度进行比较时，没有发现系统的趋势(图2)。2C).对随机患者子集的个体预测如图所示。2D，证明契合度好。

剂量线性

鞘内给药剂量的平均药代动力学曲线如图所示。3.．在吸收半衰期、达到最大浓度的时间和剂量标准化的最大浓度方面，各给药剂量没有差异。然而，剂量归一化AUC差异有统计学意义_{0 -∞}(Δ =−5.22 [95% CI:−9.68，−0.77]μM h)。此外，群体药代动力学模型的平均预测误差在不同剂量水平间无差异。

gadobutrol CSF对血液清除率的个体差异

无论诊断类别如何，在鞘内给药的药代动力学参数方面，观察到很大程度的个体间差异。对于完整的数据集，平均吸收半衰期为3.83±2.50 h，变异系数(CV)为65%，不随剂量变化。达到最大浓度所需时间(T_马克斯)和剂量标准化最大浓度(C_马克斯分别为8.60±4.58 h (CV 53%)和0.69±0.42 μM (CV 61%)。与诊断无关的药代动力学参数的巨大个体间变异性如图所示。4．

疾病类别表现出不同的特征

在疾病类别内和疾病类别之间观察到显著程度的药代动力学参数差异。个体预测曲线与群体平均预测曲线如图所示。5，组水平药代动力学参数与对照组比较见表2．不同患者组的gadobutrol平均浓度曲线的可变性进一步呈现在图中。6，说明了组间差异。

与参考队列相比，松果体囊肿患者的吸收滞后时间延长了0.46 [95% CI: 0.03, 0.88]小时(表1)2）.在该组中，几个人口学因素与药代动力学参数相关(图2)。7);T_马克斯剂量归一化AUC_0-Inf与年龄呈正相关，而剂量标准化C_马克斯与年龄，身高和体重呈负相关。

与参考队列相比，蛛网膜囊肿患者和自发性颅内低血压患者在鞘内给予加多布唑的药代动力学参数上均未表现出任何差异(表2)2）.

与对照组相比，特发性颅内高压患者的吸收半衰期缩短了2.25 [95% CI: 0.74, 3.77]小时，表明脑脊液对gadobutrol的血液清除率更高。此外，剂量归一化AUC增加3.09 [95% CI:−5.74，−0.43]μM h_{0 -∞}与参考队列(表2）.

在iNPH患者中，与参考队列相比，达到最大浓度的时间延长了2.36 [95% CI: 0.30, 4.41]小时，平均AUC增加了5.91 [95% CI: 8.18, 3.63] μM h_{0 -∞。}此外，与参考文献相比，滞后时间延长0.42 [95% CI: 0.09, 0.74]小时(表2)2);因此，在iNPH中，CSF示踪剂在清除到血液之前在CSF室中停留的时间更长。

交流性脑积水患者与对照组相比，gadobutrol的剂量标准化最大浓度低0.19 μM [95% CI: 0.02, 0.37]，这是所纳入疾病类别中测量的最低浓度(表2)2）.尽管非交通性脑积水患者与参考队列之间没有统计学差异，但很可能是由于上述组的受试者人数较少，达到最大浓度的时间(12.33±7.17 h)高于参考队列(7.49±4.09 h)，如表所示2．

在这项工作中，我们提出了一个群体药代动力学模型，应用于鞘内给药的加多巴鲁，精确地估计从脑脊液到血液中的清除率病人患有各种疾病。纳入的患者在脑脊液紊乱的不同疾病类别内和之间的药代动力学参数表现出高度的个体间差异。

到目前为止，关于脑脊液对血液清除的文献还很少。目前所描述的模型来自于161名患者的1140份血液样本，参考了在鞘内注射预定数量的gadobutrol后测量的血浆水平。利用正电子发射断层扫描(PET)，其他[35先前检查了鞘内清除^99米Tc-DPTA(锝-99-二乙烯-三胺-五乙酸酯)到尿液。在阿尔茨海默病患者中，PET配体从脑室到鼻鼻甲的清除率也有所降低[36]。此外，另一项最近的PET研究[37]显示两种PET示踪剂的清除率降低(¹⁸F-THK5351和¹¹C-PiB)来自脑室CSF病人这一研究结果支持了脑脊液中淀粉样蛋白-β清除受损是阿尔茨海默病特征的淀粉样蛋白脑沉积的基础这一假说。然而，就PET而言，缺点是放射性配体对个体提供辐射剂量[38]，半衰期短(约6小时)^99米Tc-DPTA)，而且诊断过程既昂贵又耗时。

本研究最重要的观察结果是脑脊液对血液的清除率存在较大的个体间差异，以及脑脊液疾病之间的差异。与参考队列相比，诊断为松果体囊肿或蛛网膜囊肿的患者，以及一定程度上自发性颅内低血压的患者，在鞘内给予加多布洛的药代动力学方面没有任何差异。另一方面，在病人松果体囊肿，但脑脊液与血液清除率无差异。我们的结论是，在群体水平上，这些类别可能反映了正常的变化。

另一方面，特发性颅内高压患者的吸收半衰期明显缩短，这可能表明由于颅内压升高，分子从脑脊液向血液的出口加快。此外,在病人与对照组相比，iNPH组达到最大浓度所需时间明显延长，吸收滞后时间明显增加。因此,在病人在iNPH下，脑脊液示踪剂在脑脊液室停留的时间更长，达到最大浓度需要更长的时间。资深作者先前发现了脑脊液转换减少的证据[23，39]。在iNPH患者中，示踪剂高级别心室反流[40也可能导致这些个体的滞后时间增加。由于吸收半衰期和最大浓度没有差异，因此在组水平上，CSF对加多布鲁本身的血液清除率不受影响。

我们可能无法从目前的数据推断出加多比特从脑脊液到血液的运输路线。新出现的证据指向脑膜淋巴管在脑脊液向血液的分子输出中所起的作用，当脑膜淋巴管清除途径受损时，脑脊液中神经毒性代谢物的清除减少，这一点得到了支持[5]。在人类中，副矢状面硬脑膜可能是通往脑膜淋巴结构的直接通道[24]，但经筛板从脑脊液流出的分子似乎很少[41]。其他可能的外排途径是颅神经和脊神经根[42]和脊髓淋巴通路[43]。传统上认为蛛网膜本身对大分子是不渗透的[44]。因此，一项对小鼠脑脊液示踪剂的研究没有发现示踪剂在蛛网膜层以外繁殖的迹象[45]。传统上，人们认为脑脊液通过蛛网膜颗粒进入静脉，但这一观点尚存争议[46]。显微镜研究显示猪矢状旁硬脑膜有内皮细胞排列的间隙和裂隙，可能作为脑脊液的引流途径[47]。在人类中，一部分蛛网膜颗粒可能通过淋巴管将脑脊液排出静脉循环[48]。我们的研究表明，目前使用的鞘内示踪剂gadobutrol富集于矢状旁硬脑膜[24]，颅骨顶点与硬脑膜内延伸部相邻或远处的骨髓[25]，在颅外淋巴结[49]，论证了测定脑脊液对血液清除率的可行性[27]。血浆中脑脊液清除在8.60±4.58 h后达到峰值的时间过程可能表明椎管的主要作用，因为从脑脊液峰值到血液的示踪剂清除发生的时间远早于颅骨顶点的峰值增强。27]。滞后时间(T_滞后)可能与鞘囊内的通过能力有关，但我们之前没有发现腰椎注射与首次出现在颅颈交界处的时间(即脊柱穿过时间)在两组之间存在差异[50]。我们认为脑膜淋巴管是脑脊液分子输出的主要途径，脑膜淋巴管损伤可能阻碍脑脊液的清除。在这方面，特别令人感兴趣的是，来自动物和人类研究的证据表明，脑膜淋巴功能随着年龄的增长而恶化[45，51]，脑膜淋巴功能受损会加重帕金森病动物模型的病理变化[52]和老年痴呆症[53)的疾病。实验表明，脑膜淋巴功能受损减少了大分子进入大脑的血管旁流入，减少了从间质空间流出的大分子[54]。相比之下，我们之前在人类中发现脑脊液示踪剂在人脑和颈部淋巴结的峰值增强时间是一致的，支持脑膜淋巴管在脑脊液分子引流中的作用[26]。

虽然血浆水平gadobutrol主要反映脑脊液沿血管外通路的清除，但随着衰老和神经退行性疾病可能伴随血脑屏障完整性受损，通过血脑屏障的少量示踪剂泄漏可能在有限程度上有助于清除[55，56]。脑脊液疾病(如IIH)也报道了血脑屏障破坏的证据[57]及iNPH [58]。进入血液后，加多比特在血液中的血浆半衰期为1.5 h [59]。

目前的观察可能有几个临床意义;我们想强调三个方面。首先，目前的观察结果表明，在个体水平上评估脑脊液对血液的清除增加了脑脊液疾病的特征。一个例子是识别自发性颅内低血压患者的脑脊液渗漏;众所周知，识别脑脊液渗漏的部位可能非常困难[60]。目前，脑脊液渗漏的可视化主要利用MRI [60，61]、增强计算机断层扫描(CT)脊髓造影[60以及鞘内注射^99米Tc-DPTA核成像[62]，尽管没有发现任何泄漏地点的风险很高。一种测量脑脊液对血液清除率的策略可能有助于识别脑脊液泄漏最明显的个体，尽管在本研究中脑脊液泄漏亚队列中不能在组水平上显示超加速清除率的迹象。

其次，脑脊液对血液清除率的直接测量可能在神经退行性疾病和痴呆的临床前阶段证明是有用的。对诸如淀粉样蛋白-β和tau等循环物质的测量可用于筛查目的，提供指示性疾病风险[14]。然而，直接测量脑脊液对血液清除率可能对部分高危个体有用。在这方面，应该指出的是，在啮齿类动物中，大约四分之一的淀粉样蛋白-β通过脑脊液被清除[63，64]，大量的tau蛋白通过脑脊液排出，因为大多数没有通过血脑屏障。例如，没有硬脑膜淋巴引流的小鼠，tau的排泄明显减少[28]，并证明了血液和脑脊液中tau水平之间的显著关联[28]。我们在这里发现痴呆亚型iNPH具有药代动力学变量改变的特征，包括达到最大浓度所需的时间更长(T_马克斯)，延迟时间较长(T_滞后)和较高的AUC。然而，与参考队列相比，AUC的差异可能归因于年龄和肾功能的差异。

第三，估计脑脊液对血液的清除率可能是有用的鞘内给药治疗神经系统疾病。尽管传统上认为脑脊液内的物质只进入皮层物质几毫米[65]，鞘内注射gadobutrol在人类中显示全脑分布[22]。因此，与受血脑屏障限制的全身给药相比，鞘内药物可直接进入中枢神经系统的整个血管外部分[21]。然而，这可能取决于药物的物理化学性质。鞘内药物的例子是反义寡核苷酸[20.，66]，如用于脊髓性肌肉萎缩的Spinraza [17，67]，鞘内化疗，如甲氨蝶呤，用于治疗癌症[68，69]，以及肌萎缩性侧索硬化症、痴呆症和脊髓小脑性共济失调患者中腺相关病毒载体介导的中枢神经系统基因传递[16，70，71，72，73]。然而，鉴于脑脊液对血液清除率的高度变化，存在剂量过量和剂量不足的风险。

应该注意一些限制。由于Gadobutrol未被批准用于鞘内，所以它是在标签外使用的。然而，在这里，我们使用了鞘内剂量为0.10、0.25和0.50 mmol的gadobutrol，这些剂量都被证明是安全的[50，74]。以前未见鞘内注射剂量为1.0 mmol或以下的gadobutrol的毒性作用的报道[75]。我们在0.10 ~ 0.50 mmol范围内建立了剂量线性关系，发现不同剂量水平的人群药代动力学模型的预测性能没有差异。因此，通过群体药代动力学模型估计CSF对血液的清除，鞘内剂量0.10 mmol似乎足够。鞘内加多布洛在血液中检测灵敏度和准确性高;目前的检测阈值约为1.35 nM，远低于观察到的浓度，因此可以使用更低的剂量。由于gadobutrol与不透射线造影剂具有许多相同的分子特性，其中许多被批准用于鞘内使用，因此可以在未来的研究中探索鞘内标记造影剂用于CSF清除评估的效用。

在这项工作中，由于缺乏对个体脑脊液体积的准确测定，不太明显的吸收半衰期被用作脑脊液对血液清除率的替代指标，而不是实际清除率。然而，这并不影响结果的解释或准确性。关于健康人正常脑脊液对血液清除的可能性，我们纳入了一系列跨越多种定义的脑脊液紊乱的患者，这也可能被认为是一种限制。然而，详细讨论每种疾病的潜在诊断和临床意义超出了本工作的范围。如果将没有明显神经紊乱的个体纳入研究范围，将有利于进一步开展这方面的工作，以便在健康人群中确定参考值和变异水平。此外，gadobutrol是否可以作为其他鞘内给药药物和疾病相关内源性代谢物(如淀粉样蛋白-β、tau和α-突触核蛋白)清除的有效标志物仍有待确定。

总之，本研究基于161名受试者的1140份血液样本，提供了CSF对血液清除的群体药代动力学模型。我们的数据表明脑脊液对血液清除率的个体间差异很大，不同疾病类别的清除率也不同。脑脊液清除功能可能是各种神经系统疾病的次要特征，也是疾病背后的主要驱动因素。因此，广泛的清除可能是脑脊液渗漏和自发性颅内低血压的特征，而持久的清除可能是神经退行性疾病的一个因素。在治疗环境中，脑脊液对血液的清除可能有助于调整鞘内药物的剂量，这是一种在不久的将来有可能增加效用的给药途径。

支持本研究结果的数据可在合理要求下从通讯作者处获得。

交流:

蛛网膜囊肿

AUC:

曲线下面积

另类投资会议:

赤池的信息标准

BBB:

血脑屏障

BIC:

贝叶斯信息准则

体重指数:

身体质量指数

C_马克斯：

最大浓度

中枢神经系统:

中枢神经系统

CSF:

beplay靠谱

通讯HC:

沟通脑积水

CT:

计算机断层摄影

简历:

变异系数

肾小球滤过率(GFR):

肾小球滤过率

ICP:

颅内压

颅内高压症:

特发性颅内高压

iNPH:

特发性正常压力脑积水

核磁共振成像:

磁共振成像

Non-comm HC:

Non-communicating脑积水

PC:

松果体囊肿

宠物:

正电子发射断层扫描

裁判:

参考

RMSE:

均方根预测误差

硅氮:

自发性颅内低血压

T_1/2,腹肌：

吸收半衰期

Tlag:

滞后时间(吸收)

T_马克斯：

达到最大浓度的时间

作者感谢奥斯陆大学医院放射科的Øivind Gjertsen医生、ba rd Nedregaard医生和Ruth Sletteberg医生，他们进行了一些鞘内注射gadobutrol的手术。此外，作者感谢来自nilu -挪威空气研究所的Marit Vadset，他分析了大部分血液样本。

这项工作得到了奥斯陆大学医院神经外科、挪威航空研究所和奥斯陆大学的支持。

作者及单位

1. 奥斯陆大学药学系药理学和药物生物科学部，挪威奥斯陆

   Markus Herberg Hovd & Hege Christensen

2. 挪威航空研究所，凯勒，挪威

   Espen Mariussen & Hilde Uggerud

3. 奥斯陆大学附属医院神经外科，挪威奥斯陆尼达伦街4950号，0424

   阿斯兰·拉什卡里万德和佩尔·克里斯蒂安·艾德

4. 奥斯陆大学医学院临床医学研究所，挪威奥斯陆

   阿斯兰·拉什卡里万德和佩尔·克里斯蒂安·艾德

5. 挪威奥斯陆国立奥斯陆大学医院放射科放射学和核医学科

   盖尔·Ringstad

6. 挪威阿伦达尔Sorlandet医院老年病学和内科

   盖尔·Ringstad

7. 挪威公共卫生研究所空气质量和噪音司，挪威奥斯陆

   埃斯Mariussen

贡献

概念化和设计:GR, PKE。处理血样:AL, PKE。血液分析:EM, HU。药代动力学模型:MHH, HC。统计分析:MHH。监督、管理和写作——原稿:MHH、PKE。写作、审编:MHH、EM、HU、AL、HC、GR、PKE。所有作者(MHH, EM, HU, AL, HC, GR, PKE)都认可了最终稿。通信和材料要求:PKE。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到克里斯蒂安·艾德说．

伦理批准并同意参与

本研究已获得挪威东南卫生区医学和卫生研究伦理区域委员会(2015/96)、奥斯陆大学医院机构审查委员会(2015/1868)和挪威国家药品管理局(15/04932-7)的批准。参与者在提供书面和口头知情同意后被纳入研究。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

Geir Ringstad获得了在2020年欧洲放射学大会(奥地利维也纳)拜耳研讨会上发言的费用。Geir Ringstad和Per Kristian Eide也有专利申请。其他作者没有透露任何利益冲突。

出版商的注意

beplay體育施普林格·自然对已出版的地图和机构关系中的管辖权要求保持中立。

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